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Gli squilibri nel proteoma del cristallino e la formazione della cataratta

Uno squilibrio nel proteoma del cristallino potrebbe contribuire in modo determinante alla formazione della cataratta. È quello che emerge da un recente studio, che ha dimostrato come siano le proteine non mutate del cristallino a comporre gli aggregati proteici che caratterizzano questa condizione patologica.

Attualmente, il modello prevalente che spiega la formazione della cataratta sostiene che le proteine che formano il cristallino, dette appunto cristalline, quando danneggiate creino degli aggregati che disperdono la luce. Si ipotizza che un tipo particolare di cristalline, le α-cristalline, contrastino questo processo svolgendo un ruolo di chaperon molecolare e sequestrando le proteine mal ripiegate. In questo scenario, l’esaurimento del pool di chaperon comporterebbe l’opacizzazione del cristallino, causando la cataratta.

Patogenesi della cataratta

La cataratta è la malattia oculare più frequentemente riscontrata nella popolazione globale. Le modifiche oculari dipendenti dall’età svolgono un ruolo importante nella sua patogenesi, e fattori genetici ed ambientali possono influire abbassando l’età della sua insorgenza. Ad esempio, alcune mutazioni mendeliane, che sono alla base della cataratta congenita, possono causare un esordio precoce di questa malattia.

Il cristallino è un tessuto unico, in quanto le sue proteine non vengono degradate nel corso della vita e si formano presto durante lo sviluppo embrionale. Inoltre, il contenuto proteico del cristallino dei vertebrati è eccezionalmente elevato e contiene fino a 450 milligrammi di proteine per millilitro. Circa il 90% delle proteine del cristallino appartiene alle famiglie α-, β– e γ-cristalline. Nella maggior parte dei mammiferi, queste proteine sono codificate da 16 geni e in queste isoforme sono state identificate numerose mutazioni che sono causa di cataratta congenita. Considerando che non c’è un ricambio proteico generale nel cristallino, le proteine danneggiate tendono ad accumularsi durante l’invecchiamento. Nelle cataratte ereditarie, si ritiene che la situazione sia aggravata dall’aggregazione di varianti cristalline conformazionalmente instabili, inclusa la formazione di strutture simili all’amiloide, che compromettono la vista in età precoce.

Nell’attuale modello di catarattogenesi, si ritiene che le α-cristalline polidisperse (indicate anche come αL-cristalline) agiscano come chaperon molecolari in grado di prevenire la formazione di agglomerati aspecifici, legando e sequestrando le proteine cristalline non native in proteine ad alto peso molecolare. La polidispersione delle α-cristalline blocca ulteriormente la formazione di microcristalli proteici, garantendo così la trasparenza del cristallino. Poiché la capacità delle cristalline di tipo α di legare proteine inclini all’aggregazione diventa limitata nel tempo, la saturazione del pool di chaperon risulterà nella formazione di grandi aggregati che diffondono la luce.

Gli squilibri del proteoma nella catarattogenesi: un nuovo modello

Alcuni studi recenti hanno dimostrato che le proteine mutate non sono presenti nel cristallino e non formano aggregati. Sono stati osservati, invece, cambiamenti nella composizione proteica e nell’organizzazione di ordine superiore delle proteine, con l’aggregazione delle cristalline non mutate. Questi risultati ribaltano i modelli esistenti per la patogenesi della cataratta, incluso il presunto ruolo delle α-cristalline come chaperon molecolari.

Secondo queste osservazioni, uno squilibrio nel proteoma del cristallino contribuirebbe in modo determinante alla formazione della cataratta e tutte le proteine del cristallino, comprese le α-cristalline, sarebbero componenti degli aggregati.

In primo luogo, i dati sperimentali dello studio hanno dimostrato che le cristalline mutanti non rappresentavano la maggior parte della frazione ad alto peso molecolare o insolubile in acqua presente nel cristallino con cataratta. In secondo luogo, il pool di α-cristalline chaperon non verrebbe esaurito in seguito all’accumulo di isoforme destabilizzate e mutate. I dati suggeriscono, invece, un modello in cui l’equilibrio tra le diverse cristalline è importante per mantenere le proprietà ottiche del cristallino e prevenire le interazioni aspecifiche che portano alla formazione della cataratta. Se queste interazioni diventano squilibrate (ad esempio, per mutazione nelle cristalline, o a causa di modifiche post-traduzionali, o per la formazione di proteine tronche durante l’invecchiamento) viene favorita la precipitazione delle cristalline con conseguente formazione della cataratta.

Lo studio conclude che la funzione di chaperon delle α-cristalline e la stabilità conformazionale delle proteine mutanti associate alla cataratta non sono fattori decisivi per la catarattogenesi. La comparsa della cataratta sarebbe, piuttosto, collegata a un meccanismo di destabilizzazione strutturale e ad un disequilibrio nel proteoma del cristallino. In particolare, il cambiamento nel rapporto delle cristalline α:β potrebbe guidare la formazione di aggregati. Quando la composizione proteica del cristallino cambia in modo tale da superare un rapporto critico tra i principali tipi di cristalline, le interazioni sfavorevoli tra loro non possono più essere compensate, e questo porta alla precipitazione delle proteine e alla torbidità della lente.

Queste nuove osservazioni suggeriscono che meccanismi simili potrebbero essere responsabili sia della cataratta ereditaria che della cataratta legata all’età, in cui il delicato equilibrio delle interazioni tra le diverse proteine gioca un ruolo fondamentale nel mantenere il cristallino in salute.

 

Bibliografia:

Philipp W N Schmid et al. Imbalances in the eye lens proteome are linked to cataract formation. Nat Struct Mol Biol. 2021 Feb;28(2):143-151. doi: 10.1038/s41594-020-00543-9. Epub 2021 Jan 11, DOI: 10.1038/s41594-020-00543-9

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Pubblicato il
mercoledì, 30 Giugno 2021
Argomento
Area Chirurgica

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