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Retinoblastoma: un virus per contrastare il tumore

Ogni anno vengono diagnosticati globalmente 8000 casi di retinoblastoma che rappresentano l’11% dei tumori della popolazione pediatrica di età inferiore ad 1 anno.

Nonostante i più attuali approcci sistemici ed innovativi di somministrazione di farmaci, sia per via intravitreale che intra-oftalmica, abbiano consentito una maggiore conservazione oculare, alcuni tumori progrediscono verso un fenotipo chemio-resistente. In questi casi, al fine di prevenire metastasi extra-oculari che potrebbero risultare fatali, è necessaria l’enucleazione (rimozione chirurgica dell’occhio). In alternativa, una chemioterapia locale intensiva potrebbe preservare gli occhi, ma portare ad una elevata compromissione visiva dettata dalla tossicità retinica delle somministrazioni a lungo termine.

La ricerca attuale sul retinoblastoma, per queste ragioni, si focalizza principalmente sull’individuazione di nuove terapie mirate, che presentino aumentata attività antitumorale e migliori profili di sicurezza retinica.

Un recente lavoro, pubblicato su Science Translational Medicine, ha presentato i risultati di una nuova strategia di trattamento per il retinoblastoma basata sull’utilizzo di un adenovirus oncolitico (disegnato per replicarsi in cellule tumorali).

Lo studio si basa sulle caratteristiche genetiche del retinoblastoma: la malattia è determinata, nella maggioranza dei casi, dall’inattivazione bi-allelica del gene soppressore del retinoblastoma 1 (RB1), localizzato sul cromosoma 13. Nel 40% dei casi, il retinoblastoma è di tipo ereditario, determinato da una mutazione germinale mono-allelica di RB1 e si presenta clinicamente con malattia multifocale bilaterale.

Nel restante 60% dei casi la patologia non è ereditaria (sporadica), ed è determinata dall’inattivazione bi-allelica di RB1 insorgendo localmente nella retina in via di sviluppo (malattia unilaterale).

In entrambi i casi, le cellule retiniche rivelano uno stato non funzionale di RB1 con conseguente divisione cellulare incontrollata ed oncogenesi del retinoblastoma.

Nelle condizioni normali, RB1 funzionale si lega ai fattori di trascrizione E2F liberi, formando un complesso che inibisce la proliferazione cellulare. Gli E2F sono, infatti, una famiglia di fattori di trascrizione che legandosi ai promotori del target controllano l’espressione dei principali regolatori del ciclo cellulare.

Nel caso di retinoblastoma, l’inattivazione di RB1 rimuove il vincolo sul controllo del ciclo cellulare ed aumenta costitutivamente l’espressione di E2F libero.

La comprensione delle basi genetiche del retinoblastoma ha permesso, al team di ricercatori, di individuare nella disfunzione di RB1 e nell’aumento dell’espressione E2F dei possibili target per una strategia di trattamento. A tal fine è stato progettato VCN-01, un adenovirus oncolitico capace di replicarsi selettivamente nelle cellule tumorali con elevata abbondanza di E2F-1 libero, conseguenza di un pathway RB1 disfunzionale.

Lo studio ha evidenziato che, nei modelli murini, la somministrazione intravitreale di VCN-01 in necrosi tumorale indotta da retinoblastoma da xenotrapianti ha migliorato la conservazione oculare rispetto alle cure standard chemioterapiche, impedendo la diffusione micrometastatica.

Per quanto concerne la tossicità, VCN-01 testato in giovani conigli immunocompetenti, non si è replicato nelle retine, ha indotto lievi e locali effetti collaterali e si è diffuso nel sangue poco e per breve tempo.

I dati dello studio iniziale di fase 1, condotto nei primi pazienti pediatrici, hanno evidenziato la fattibilità della somministrazione intravitreale di VCN-01 che si replica nelle cellule tumorali senza alcuna infiammazione sistemica.

I risultati dello studio sono incoraggianti e sostengono l’uso degli adenovirus oncolitici come opzione di trattamento per il retinoblastoma, selettiva ed indipendente alla chemioterapia.

 

Fonte:

Guillem Pascual-Pasto et al. Therapeutic targeting of the RB1 pathway in retinoblastoma with the oncolytic adenovirus VCN-01. Science Translational Medicine. 2019.

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Pubblicato il
giovedì, 14 Marzo 2019
Argomento
Retina