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La metformina è tra i farmaci più prescritti al mondo per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Si tratta di un agente ipoglicemizzante, appartenente alla classe delle biguanidi, somministrato per via orale, per il quale in ambito oftalmico sono stati ipotizzati potenziali effetti protettivi rispetto alle patologie che colpiscono la retina e il segmento posteriore dell’occhio, in particolare nel contrastare l’insorgenza e la progressione della DMLE.

Metformina e terapia ipoglicemizzante

Il principale meccanismo d’azione della metformina consiste nella riduzione della produzione epatica di glucosio, nel miglioramento della sensibilità all’insulina, facilitando l’assorbimento del glucosio da parte delle cellule muscolari. A differenza di altri antidiabetici, la metformina non causa aumento di peso, rendendola una scelta terapeutica particolarmente vantaggiosa per i pazienti in sovrappeso o obesi.

La terapia cronica con metformina  può determinare effetti collaterali gastrointestinali, quali nausea, vomito, diarrea, perdita dell’appetito e, in rari casi, acidosi lattica.

Metformina e maculopatia senile

A livello retinico la metformina sembra poter svolgere attività antinfiammatoria, anti-angiogenica, anti-fibrotica e antiossidante, con effetti protettivi rispetto a numerose patologie oculari, quali la retinopatia diabetica, le retinopatie ereditarie quali la retinite pigmentosa, il glaucoma primario ad angolo aperto, le occlusioni venose retiniche e l’uveite.

Uno specifico approfondimento meritano i potenziali benefici della metformina rispetto alla degenerazione maculare legata all’età (DMLE), che nei paesi ad alto reddito rappresenta la più frequente causa di cecità legale, con una prevalenza che cresce esponenzialmente con l’età. A livello globale la DMLE è tra le prime 5 cause di perdita della vista e nei prossimi decenni, con l’aumento dell’età media della popolazione, si prevede un incremento di oltre il 50% del numero di persone con diagnosi di DMLE, che potrebbe raggiungere i 288 milioni nel 2040.

La DMLE è una patologia cronica progressiva, a carattere degenerativo, con tendenza a diventare bilaterale. Colpisce la macula, la regione centrale della retina deputata alla visione distinta dei dettagli delle immagini e se ne distinguono due forme:

– la DMLE “secca” o atrofica, caratterizzata dall’accumulo al di sotto della macula di depositi di materiale giallastro, le drusen, che alterano progressivamente la funzionalità dei fotorecettori, le cellule deputate alla percezione degli stimoli luminosi;

– la DMLE “umida” o neovascolare, fortunatamente meno frequente della secca, ma con un esito più invalidante, caratterizzata dalla formazione di piccoli vasi sanguigni anomali al di sotto della macula. Questi vasi, dalle pareti molto fragili, possono facilmente lasciare trasudare liquido, o  rompersi, causando emorragie nella retina.

Terapia della DMLE

A tutt’oggi la DMLE costituisce un “unmet medical need”, in quanto non esiste un trattamento universalmente approvato in grado di bloccarne l’insorgenza o di arrestare la progressione delle alterazioni retiniche degenerative. I trattamenti, che negli ultimi anni hanno rappresentato una vera rivoluzione, in quanto sono in grado di contrastare la progressione della maculopatia verso la cecità, sono le terapie intravitreali anti-VEGF che vengono utilizzate per la DMLE neovascolare. Si tratta, tuttavia, non di una cura definitiva, ma di terapie che producono benefici per un arco di tempo limitato e poi devono essere reiterate. Inoltre, le terapie intravitreali anti-VEGF non risultano efficaci in caso di atrofia geografica e non sono indicate per prevenire la forma secca, per la quale è raccomandata la terapia medica con integratori alimentari, basata sugli studi AREDS 1 e 2, che presenta un’efficacia limitata.

Pertanto, proporre farmaci già in uso per altri obiettivi terapeutici può aprire la strada all’introduzione di terapie al alto grado di sicurezza ed efficacia e che possono diventare disponibili in tempi brevi e a costi contenuti.

È questo il caso della metformina, il cui potenziale nel trattamento della DMLE è stato preso in considerazione in diversi studi clinici retrospettivi, i cui risultati non sono tuttavia univoci.

Gli studi clinici

Un ampio studio caso-controllo del 2021 su 312.404 pazienti con DMLE di nuova diagnosi comparati con 313.376 controlli ha riportato che l’uso di metformina risulta associato a ridotte probabilità di sviluppare la degenerazione maculare senile in modo dose-dipendente, con dosi da basse a moderate, che mostravano il massimo beneficio potenziale.

Analogamente un altro studio caso-controllo, condotto da Brown et al. (2019) utilizzando le cartelle cliniche elettroniche dei pazienti dell’Università della Florida, ha riscontrato che i pazienti che avevano ricevuto una diagnosi di diabete ed erano stati trattati con metformina presentavano dei vantaggi in termini di protezione dall’insorgenza e progressione della DMLE.

Nel 2019 Chen et al. hanno condotto uno studio di coorte retrospettivo per esaminare i potenziali benefici della metformina sullo sviluppo della DMLE in pazienti con diagnosi nota di diabete mellito di tipo 2, utilizzando l’NHIRD di Taiwan. Sono stati identificati 45.524 utilizzatori di metformina e 22.681 non utilizzatori tra i pazienti diabetici. Nel complesso, chi usava metformina aveva un rischio inferiore di sviluppare DMLE. Gli effetti protettivi della metformina aumentavano con maggiore durata del trattamento (>4 anni), maggiore dose totale (>1400 g) e maggiore dose giornaliera (>2,1 g/giorno).

In senso opposto sono da leggere i risultati di uno studio pubblicato nel 2025 su Jama Ophthalmology da alcuni ricercatori dell’Università di Cleveland (Ohio, USA), che hanno utilizzato la piattaforma TriNetX per avere accesso alle cartelle elettroniche de-identificate di oltre 130 milioni di cittadini statunitensi. Hanno selezionato i soggetti anziani (>65 anni) e creato due coorti: la prima coorte includeva soggetti senza DMLE a cui era stata prescritta (n=297.008) o non prescritta (n=1.269.644) metformina; la seconda coorte includeva soggetti con DMLE non essudativa iniziale o intermedia con (n=12.843) o senza (n=77.279) prescrizione di metformina.

Utilizzando il metodo del “propensity score matching” per confrontare individui con caratteristiche simili hanno, quindi, stimato il rischio di insorgenza (prima coorte) e di progressione (seconda coorte) della DMLE.

Gli autori dello studio sono giunti alla conclusione che i soggetti esposti alla metformina presentavano lo stesso rischio di sviluppare la DMLE dei soggetti non esposti. Dai loro risultati risulta anche che nel caso di pazienti con DMLE non essudativa lieve o moderata, la metformina non influenza il rischio di progressione ad atrofia geografica  o DMLE neovascolare.

La loro raccomandazione conclusiva è che finché non saranno disponibili prove causali univoche, le evidenze attualmente disponibili non supportano un riposizionamento terapeutico che preveda la prescrizione della metformina al solo scopo di prevenire la DMLE o rallentarne la progressione. Tuttavia, per ammissione degli stessi autori, lo studio presenta numerosi limiti, in particolare il fatto che tutti i risultati individuano connessioni associative e non causali.

Conclusioni

Resta, in ogni caso, da considerare, nei pazienti già in terapia ipoglicemizzante con metformina l’effetto protettivo, documentato da studi in vitro e in vivo, nell’inibire l’accumulo di fosfolipidi ossidati nelle cellule dell’epitelio pigmentato retinico, proteggendole dalla morte, e la neovascolarizzazione della coroide, ritardando i processi degenerativi oculari.

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• Brown EE, Ball JD, Chen Z, Khurshid GS, Prosperi M, Ash JD. The Common Antidiabetic Drug Metformin Reduces Odds of Developing Age-Related Macular Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Apr 1;60(5):1470-1477. doi: 10.1167/iovs.18-26422. Brown EE et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2019; 60:1470–47.
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