ANTICORPI- FARMACO CONIUGATI E TOSSICITÀ OCULARE

Gli anticorpi- farmaco coniugati sono tra i trattamenti più innovativi e promettenti nella terapia oncologica di molti tumori. Questi efficaci agenti antiblastici, tuttavia, sono spesso accompagnati da gravi effetti collaterali e alcuni di questi possono interessare l’occhio. In questa review esamineremo gli effetti avversi oculari e le modalità raccomandate per la loro prevenzione.

Anticorpi farmaco coniugati

Gli anticorpi farmaco-coniugati (ADC: Antibody Drug Conjugates) sono biofarmaci mirati, che combinano, tramite uno stabile legame molecolare, anticorpi monoclonali a potenti sostanze antitumorali, che possono essere agenti chimici citotossici, tossine tratte da batteri o piante (immunotossine), radiofarmaci.

La loro somministrazione avviene attraverso un meccanismo concepito per ridurre al minimo i danni indotti dal farmaco antitumorale alle cellule sane con l’anticorpo che riconosce specificamente le cellule tumorali, legandosi ai loro antigeni di superficie e rilascia il farmaco citotossico direttamente all’interno delle cellule cancerose. Attraverso queste modalità d’azione gli anticorpi farmaco-coniugati possono portare a un miglioramento dei risultati della terapia oncologica, associato alla riduzione degli effetti collaterali e alla possibilità di superare le resistenze ai farmaci.

Meccanismo d’azione

Fase 1: l’anticorpo coniugato si lega alla superficie della cellula cancerosa

Gli ADC utilizzano anticorpi monoclonali specificamente progettati per riconoscere e legarsi a singoli antigeni presenti sulla superficie delle cellule cancerose. Ogni ADC è progettato per corrispondere al profilo antigenico del tipo specifico di cancro trattato, ad esempio il targeting di HER2 nel cancro al seno HER2-positivo.

Fase 2: l’anticorpo coniugato viene internalizzato nella cellula tumorale

Dopo essersi legato alla superficie della cellula cancerosa, l’ADC viene internalizzato da quest’ultima attraverso il processo di endocitosi, mediata dai recettori. Il complesso formato dall’anticorpo e dall’antigene si dirige verso compartimenti intracellulari, come gli endosomi e i lisosomi, preparando così il terreno per le fasi successive.

Fase 3: rilascio del farmaco nella cellula cancerosa

In questi compartimenti intracellulari il legame molecolare, che funge da ponte tra l’anticorpo e il farmaco citotossico, subisce una scissione enzimatica o chimica. Questa scissione libera il farmaco citotossico dal suo anticorpo portatore con un rilascio controllato del farmaco all’interno della cellula cancerosa, preservando i tessuti sani da un’inutile esposizione.

Fase 4: Il farmaco determina la morte della cellula cancerosa

Una volta rilasciato, il farmaco citotossico entra in azione, interferendo con processi cellulari vitali, quali la replicazione del DNA o l’assemblaggio dei microtubuli, impedendo così alla cellula cancerosa di dividersi e svilupparsi. La maggior parte di questi farmaci citotossici sono efficaci anche a basse concentrazioni, consentendo di ottenere successi terapeutici con minore tossicità.

Tumori trattati con ADC

Gli ADC vengono impiegati  nel trattamento di tumori solidi e di neoplasie del sangue. Attualmente sono utilizzati nella terapia dei linfomi, come il linfoma a grandi cellule B (la forma più frequente di linfoma non-Hodgkin), le recidive o gli stadi 3 o 4 del linfoma di Hodgkin. Sono una risorsa anche nel trattamento delle leucemie, dalla leucemia linfoblastica alla leucemia mieloide in pazienti adulti e pediatrici, del mieloma multiplo refrattario o recidivato, del tumore mammario metastatico triplo-negativo e HER2 positivo. Sono stati autorizzati anche nella terapia del carcinoma uroteliale e del tumore della cervice ricorrente o metastatico

Anticorpi-farmaco coniugati autorizzati

A seguire alcuni esempi di anticorpi-farmaco coniugati attualmente utilizzati nei trattamenti oncologici.

• Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla® di Genentech/Roche) ha come bersaglio HER2 e ha dimostrato la sua efficacia nel trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo.
• Brentuximab vedotin (Adcetris® di Seattle Genetics/Seagen) è un ADC che prende di mira il CD30 e che ha dimostrato la sua efficacia nel linfoma di Hodgkin, nel linfoma anaplastico sistemico a grandi cellule e in altri linfomi CD30-positivi.
• Polatuzumab vedotin (Polivy® di Genentech/Roche) è progettato per colpire CD79b nella terapia del linfoma anaplastico diffuso a grandi cellule B
• Trastuzumab deruxtecan (Enhertu® di Daiichi Sankyo e AstraZeneca), è risultato efficace nel carcinoma mammario e nel carcinoma gastrico HER2-positivi.

Attualmente sono circa 12 gli ADC che hanno ricevuto l’autorizzazione al commercio e nel mondo circa 90 sono in fase di sperimentazione clinica.

Le criticità degli ADC

Tra le criticità degli ADC bisogna considerare, innanzitutto, il possibile sviluppo di resistenze. Le cellule tumorali possono, infatti, acquisire meccanismi per evitare o eliminare gli ADC, riducendone l’efficacia nel tempo.

Inoltre, diverse cellule cancerose possono esprimere livelli variabili di antigeni, il che può limitare l’efficacia degli ADC che prendono di mira antigeni specifici per ciascun tipo di tumore.

Data la natura citotossica del componente farmacologico, se dovesse verificarsi una selettività imperfetta, si avrebbero effetti fuori bersaglio, con danni alle cellule sane e conseguenti reazioni avverse.

La tossicità del farmaco può imporre limiti alla dose massima che può essere somministrata, il che può avere un impatto sull’efficacia del trattamento a livello locale.

Tra gli effetti avversi sistemici sono stati riportati:

Sono stati riportati forme di tossicità sistemica che includono reazioni nel sito di infusione, “fatigue” (senso di astenia e spossatezza) e sintomi gastrointestinali (nausea), effetti collaterali ematologici quali neuropatia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e anemia.

In questo contesto un approfondimento specifico meritano gli effetti tossici a livello oculare

ADC e tossicità oculare

La tossicità oculare è un problema frequente nei trattamenti con ADC, specialmente per quelli utilizzati contro i tumori solidi. Gli effetti tossici possono andare da una lieve irritazione a seri problemi visivi. Effetti indesiderati comuni includono: occhio secco, visione offuscata, cheratite, congiuntivite e microcisti corneal. La visione offuscata è in assoluto il sintomo più frequente, ma alcuni pazienti possono accusare anche riduzione dell’acuità visiva o visione sdoppiata. Sono stati riportati casi rari di problemi oculari seri, quali la neuropatia ottica o la cecità corticale.

La severità degli effetti avversi oculari può portare alla necessità di modificare il protocollo terapeutico o interromperlo del tutto. In genere gli ADC mirati a tumori solidi sono associati più frequentemente a effetti tossici oculari rispetto a quelli utilizzati per i tumori del sangue.

Gli ADC per i quali è stata riportata la maggiore tossicità oculare sono enfortumab vedotin, tisotumab vedotin, trastuzumab emtansine e belantamab mafodotin. Tisotumab vedotin ha dimostrato in assoluto la più elevata tossicità oculare, con il 36% di pazienti colpiti da occhio secco severo.

Il tempo medio di insorgenza degli effetti avversi oculari varia a seconda dello specifico farmaco, con enfortumab vedotin che presenta il tempo di insorgenza più breve, di circa 12,5 giorni.

La prevalenza degli effetti avversi oculari varia dal 20 al 90%, in base allo specifico agente chemioterapico somministrato e alle condizioni del singolo paziente.

Il meccanismo attraverso cui si determina la tossicità oculare include l’instabilità della molecola legante che può portare ad un rilascio prematuro dell’agente tossico, un effetto bystander che coinvolge le cellule antigene negative del target, e un uptake nonspecifico dei componenti ADC da parte delle cellule epiteliali corneali.

Gli effetti tossici degli ADC possono includere anche un aggravamento degli errori refrattivi come miopia, ipermetropia, astigmatismo e presbiopia ed anche favorire la formazione della cataratta.

Strategie di prevenzione della tossicità ADC-correlata

Ottimizzare il protocollo di gestione della terapia con ADC è essenziale per bilanciare efficacia e sicurezza. Un’accurata selezione del target, dell’anticorpo, del carico citotossico e della molecola legante svolgono un ruolo critico nel determinare il potenziale terapeutico e la loro modulazione può accrescere la tollerabilità del trattamento.

La molecola legante deve essere sufficientemente stabile da prevenire il rilascio prematuro del farmaco citotossico in circolo e assicurare invece un carico efficace in fase di internalizzazione nella cellula target.

Nelle sperimentazioni cliniche, ottimizzare la dose e la programmazione del trattamento può accrescere la sicurezza degli ADC. Dose-capping (limite del dosaggio), somministrazione frazionata e limitazioni nella durata del trattamento sono utili a ridurre la tossicità.

Approcci innovativi quali la strategia INTACT (Indirect Active Targeting), mirano ad escludere le interazioni con siti non target e ad assicurare un rilascio on-demand nei siti target per binding competitivo.

Infine, identificare biomarker predittivi della tossicità ACD-correlata può consentire una migliore selezione del paziente e stratificazione del rischio.

Combinando tutti questi accorgimenti sarà possibile migliorare la sicurezza e rendere gli ADC un trttamento più efficace e tollerabile.

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