Nuove formulazioni per i farmaci oftalmici

I farmaci oftalmici rappresentano, ancora oggi, una grande sfida per gli scienziati, a causa della loro bassa biodisponibilità.

Questa caratteristica dei farmaci oculari è dovuta a diversi fattori: la complessa struttura anatomica dell’occhio, la dimensione ridotta dell’area di assorbimento, la bassa permeabilità corneale, i processi metabolici, il legame delle molecole del farmaco con le proteine presenti nel liquido lacrimale. La penetrazione dei farmaci a livello oculare è fortemente influenzata anche dai meccanismi di difesa dell’occhio stesso: ammiccamento, produzione di lacrime, deflusso di sostanze attraverso il canale nasolacrimale, che, uniti alla ridotta capacità del sacco congiuntivale, provocano una significativa diminuzione della concentrazione del farmaco e accorciano il tempo di permanenza del principio attivo nel sito di applicazione.

Le vie di somministrazione dei farmaci oftalmici sono principalmente tre: locale o topica, sistemica e intraoculare. La somministrazione topica è la più utilizzata. I suoi  svantaggi, tuttavia, sono collegati alla possibilità limitata di somministrare farmaci lipofili e all’elevata perdita di farmaco nello spazio pre-corneale. La somministrazione sistemica, invece, richiede che si raggiungano livelli molto elevati di concentrazione del farmaco nel sangue, i quali possono causare effetti collaterali. Al contrario, la somministrazione per iniezione intravitreale è un modo molto efficace, ma più invasivo, di somministrare il farmaco al fine di raggiungere le strutture posteriori dell’occhio e che può causare effetti collaterali locali, come emorragie o distacco di retina.

Lo sviluppo di nuove formulazioni in oftalmologia ha lo scopo di riuscire a ottenere la concentrazione richiesta di farmaco e di mantenerla a lungo nel sito di somministrazione.

Grazie a una migliore comprensione e conoscenza delle strutture oculari e dei meccanismi patogenetici, sono stati sviluppati molti sistemi innovativi di somministrazione di farmaci oftalmici, che hanno permesso di ottenere una migliore biodisponibilità o una maggiore durata d’azione, e quindi di trattare più efficacemente alcune malattie.

I sistemi-multicompartimentali

Particelle lipidiche

Le nanoparticelle lipidiche solide possono essere distinte in nanoparticelle lipidiche (SLN, nanoparticelle lipidiche solide) e trasportatori lipidici nanostrutturati (NLC, trasportatore lipidico nanometrico). Sono sistemi colloidali di dimensioni nanometriche, costituiti da una matrice lipidica stabilizzata con tensioattivi. I lipidi utilizzati nella preparazione delle nanoparticelle lipidiche come veicoli  oftalmici per la somministrazione di farmaci sono: i trigliceridi, i trigliceridi caprico/caprilici, il glicole propilenico dicaprilocaprato, i digliceridi, i monogliceridi, gli alcoli alifatici, gli acidi grassi con catene C10-C12, il colesterolo e suoi esteri. Gli NLC, le cosiddette nanoparticelle lipidiche di seconda generazione, offrono diversi vantaggi, tra cui il rilascio controllato del farmaco, l’assenza di tossicità cellulare, l’aumento della penetrazione corneale e la migliore biodisponibilità del farmaco. A causa della biocompatibilità e delle proprietà mucoadesive, gli SLN mostrano una maggiore interazione con la mucosa dell’occhio e quindi prolungano il tempo di permanenza del farmaco a livello oftalmico e gli consentono di superare la barriera corneale. Le sostanze medicinali sotto forma di SLN possono penetrare efficacemente nell’epitelio, grazie alle loro proprietà lipofile.

Liposomi, niosomi, vescicole ibridate e dendrimeri

I liposomi sono piccole vescicole costituite da un doppio strato lipidico, in grado di contenere sia farmaci idrofili che lipofili. Di solito sono composti da fosfatidilcolina, stearilammina e quantità variabili di colesterolo o lecitina e α-L-dipalmitoilfosfatidilcolina. L’uso dei liposomi nelle formulazioni oftalmiche migliora la biodisponibilità del principio attivo e lo protegge dagli enzimi presenti sulla superficie dell’epitelio corneale. I liposomi carichi positivamente, rispetto a quelli negativi e neutri, hanno una maggiore affinità per la superficie corneale, che ha carica negativa, e per le mucoglicoproteine congiuntivali. Di conseguenza, l’eliminazione del principio attivo dal sito di applicazione è più lenta.

I vettori a doppio strato, simili ai liposomi, che vengono utilizzati per trasportare sia le particelle idrofile che quelle idrofobe, sono detti niosomi. A differenza dei liposomi, sono strutture chimicamente stabili, costituite da tensioattivi non ionici. Inoltre, appartengono ai vettori biodegradabili, biocompatibili e non immunogeni che prolungano il tempo di contatto della sostanza farmacologica con la cornea, aumentandone la biodisponibilità.

Le vescicole ibridate, invece, sono state sviluppate come nuovo sistema di somministrazione topica e sono in grado di aumentare la capacità di penetrazione del farmaco a livello oculare rispetto ai liposomi convenzionali.

Infine, i dendrimeri sono strutture polimeriche ramificate, sferiche, monodisperse e tridimensionali. È stato dimostrato che i dendrimeri di poliammidoammina, utilizzati come veicoli per i farmaci oftalmici, prolungano la durata d’azione dei principi attivi e ne aumentano la biodisponibilità.

Nuove forme e sistemi di somministrazione di farmaci oftalmici

Gli inserti oculari sono modalità di dosaggio solide o semisolide di farmaci per il trattamento delle patologie oculari. Sono meno suscettibili nei confronti delle difese oculari, come le palpebre che sbattono o la lacrimazione, e possono, quindi, rimanere nel sacco congiuntivale più a lungo rispetto alle formulazioni oftalmiche convenzionali. Il vantaggio di questa formulazione è la capacità di ottenere un rilascio accuratamente dosato e lento del principio attivo a velocità costante e di ridurre l’assorbimento sistemico. Inoltre, il rilascio prolungato consente di diminuire la frequenza di applicazione e, quindi, l’insorgenza di effetti collaterali. Vengono utilizzati i seguenti polimeri: metilcellulosa e suoi derivati, polivinilpirrolidone, alcol polivinilico, chitosano e carbossimetil-chitosano o gelatina.

Gli impianti sono costituiti da una forma solida di un farmaco, che viene inserito nel segmento anteriore dell’occhio per ottenere un rilascio controllato del principio attivo, per un lungo periodo di tempo. Gli impianti possono essere inseriti chirurgicamente nell’area sottocongiuntivale o vitreale. Il vantaggio degli impianti è che permettono la somministrazione del principio attivo direttamente nell’occhio, riducendo così gli effetti collaterali sistemici.

I micro-aghi sono stati utilizzati come sistemi di somministrazione di farmaci per oltre due decenni. È stato dimostrato che aumentano significativamente l’efficacia della somministrazione transdermica dei farmaci. I micro-aghi possono essere utilizzati per indirizzare la somministrazione di farmaci ai tessuti oculari con una minima invasività e possono iniettare principi attivi liberi e nanoparticelle incapsulate.

Le lenti a contatto a rilascio di farmaco permettono un rilascio continuato del principio attivo direttamente sulla superficie oculare. Inoltre, aumentano la penetrazione del farmaco attraverso l’epitelio corneale, rispetto ai colliri tradizionali.

La ionoforesi, infine, è una tecnica non invasiva, in cui viene utilizzata una bassa corrente elettrica per aumentare la penetrazione di un farmaco ionizzato nel tessuto oculare. Garantisce un’elevata concentrazione intraoculare di principio attivo, riducendo al minimo l’esposizione sistemica. È usata per trattare le ulcere corneali, la sindrome dell’occhio secco, la cheratite e l’uveite.

 

Bibliografia

Katarzyna B.Wróblewska et al., Progress in drug formulation design and delivery of medicinal substances used in ophthalmology, International Journal of Pharmaceutics, Volume 607, 25 September 2021, 121012, https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.121012

Dr. Carmelo Chines
Direttore responsabile