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Medicina rigenerativa con cellule staminali limbari: un protocollo di successo

I nuovi potenziali terapeutici delle cellule staminali in oftalmologia.

La professoressa Graziella Pellegrini con il professor Shinya Yamanaka, Premio Nobel per la Medicina 2012 Docente di Biologia presso l’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e Coordinatrice della Terapia Cellulare presso il Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari”, la prof.ssa Pellegrini ha dedicato gran parte della sua attività scientifica alla medicina traslazionale e allo sviluppo delle applicazioni cliniche delle cellule staminali coltivate. Ha messo a punto insieme al Prof. Michele De Luca il primo trattamento con cellule staminali limbari umane per pazienti con gravi ustioni corneali. È tra i membri fondatori dello IOSS (International Ocular Surface Society).

La professoressa Graziella Pellegrini con il professor Shinya Yamanaka, Premio Nobel per la Medicina 2012
Docente di Biologia presso l’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e Coordinatrice della Terapia Cellulare presso il Centro di Medicina Rigenerativa
“Stefano Ferrari”, la prof.ssa Pellegrini
ha dedicato gran parte della sua attività
scientifica alla medicina traslazionale
e allo sviluppo delle applicazioni cliniche delle cellule staminali coltivate. Ha messo a punto insieme al Prof. Michele
De Luca il primo trattamento con cellule staminali limbari umane per pazienti
con gravi ustioni corneali.
È tra i membri fondatori dello IOSS (International
Ocular Surface Society).

I recenti avanzamenti in medicina rigenerativa, in particolare le terapie basate sull’uso di colture autologhe di cellule staminali adulte, e le prime sperimentazioni cliniche recentemente proposte con cellule staminali pluripotenti, hanno generato entusiasmo e molti sforzi per esplorare i nuovi potenziali terapeutici sia delle cellule staminali adulte sia pluripotenti.

Negli ultimi decenni, la biologia dello sviluppo ha chiarito molti meccanismi cellulari e molecolari, che regolano l’omeostasi dei tessuti dipendente dalle cellule staminali, rendendoci edotti sulle basi molecolari di molte patologie. Molti tessuti e organi umani possiedono la capacità di auto rinnovarsi e riparare lesioni acute e croniche. Questi processi si fondano sulla presenza di specifiche cellule staminali, che generano progenitori (spesso definite cellule che amplificano in maniera transiente), le quali generano cellule terminalmente differenziate. Esempi tipici di queste transizioni, sono le cellule staminali ematopoietiche, che danno origine a tutte le cellule del sangue attraverso progenitori mieloidi e linfoidi, o le cellule staminali epidermiche, che danno origine alla epidermide, al follicolo pilifero e alle ghiandole sebacee; le cellule staminali mesenchimali, che derivano dal midollo osseo, sono capaci di generare tutti i tessuti trovati nel segmento osseo (ossa, cartilagine, adipociti, fibroblasti e lo stroma che supporta l’ematopoiesi), meglio definite cellule staminali scheletriche.

Il ruolo degli epiteli
Gli epiteli di rivestimento giocano un ruolo cruciale nella omeostasi dell’intero organismo, infatti, coprono tutte le superfici esterne e interne del corpo umano. Tutti insieme, gli epiteli squamosi rappresentano approssimativamente il 20% del peso corporeo. Essi costruiscono una barriera efficiente e intrinsecamente sicura, che è capace di separare la massa corporea dall’ambiente esterno e mantenere i fluidi interni inalterati, preservandoci dal costante attacco dei microrganismi.
Gli epiteli stratificati forniscono un sistema sperimentale ideale per studiare le cellule staminali adulte. Essi sono costantemente rinnovati attraverso la proliferazione periodica delle cellule staminali dei cheratinociti e un complesso equilibrio tra crescita cellulare e differenziamento. Il pionieristico lavoro di Rheinwald e Green (1975) ha reso possibile la coltura di cheratinociti umani utilizzando uno strato di nutrimento costituito di cellule 3T3-J2 (murine) letalmente irradiate, introducendo una condizione, in questo momento insostituibile, per la realizzazione della terapia cellulare mediata da cellule staminali epiteliali. Le colture di cheratinociti autologhi sono state usate per preparare lembi destinati a ripristinare permanentemente gravissime mancanze epidermiche, come ustioni a tutto spessore molto estese e in grado di mettere seriamente a rischio la sopravvivenza del paziente, e possono essere utilizzate per la terapia genica di malattie genetiche della pelle.

Cellule staminali e occhio

Ph. 1. Un lembo di epitelio corneale coltivato in vitro (per concessione del Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari”).

Ph. 1. Un lembo di epitelio corneale coltivato in vitro (per concessione del Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari”).

Approssimativamente quindici anni fa, le colture cellulari autologhe di cellule staminali limbari, che sono le staminali

dell’epitelio corneale, hanno dimostrato di ripristinare completamente un epitelio corneale gravemente danneggiato e consentire il recupero della visione in pazienti con distruzione corneale causata da ustioni chimiche. Le cellule staminali sono isolate mediante trattamento enzimatico, da una biopsia di 1-2 mm di limbus, la sottile zona tra cornea e congiuntiva. Il limbus è la sola zona corneale con invaginazioni simili a papille, chiamate Palizzate di Vogt e cripte epiteliali limbari, contenenti molte cellule basali piccole che mancano della cheratina 3, specifica del differenziamento corneale. Questo strato basale limbare contiene cellule che completano lentamente il ciclo cellulare e che formano olocloni, mentre le cellule corneali centrali non li contengono. Sono stati proposti molti marcatori molecolari per identificare le cellule staminali corneali, tuttavia è stata dimostrata la correlazione con la capacità di rigenerare la cornea nel lungo termine, solo per pochi di essi.
Poco dopo il primo resoconto di applicazione clinica di successo, con cellule staminali limbari coltivate, diverse decine di protocolli simili sono stati proposti con le relative applicazioni cliniche. Indagini su metodi alternativi e patologie eleggibili per il trattamento, hanno contribuito ad aumentare la nostra conoscenza in questo settore, mentre aumentavano le domande legate alla identificazione delle cause di variabilità legate ai reagenti utilizzati per la ricostruzione del tessuto, alla selezione dei pazienti inclusi nel trattamento, ai farmaci utilizzati in parallelo, alla gestione chirurgica e post-operatoria e le relative implicazioni sulla quota di esiti positivi, sulla sicurezza e riproducibilità degli esiti clinici.
La separazione culturale tra diversi settori scientifici rende difficile stabilire criteri multidisciplinari che sono, tuttavia, necessari per una traslazione ottimale della ricerca. In quest’articolo si vuole tentare di proporre alcuni criteri (specificamente correlati sia a parametri clinici che biologici) per la medicina traslazionale con cellule staminali limbari coltivate.
Vi proponiamo anche un’ampia bibliografia che possa fare da guida a chi desiderasse conoscere meglio questo settore di ricerca.

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Pubblicato il
martedì, 24 marzo 2015
Argomento
Lesioni Corneali