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Nuovi antimicotici in cantiere anche per l’oftalmologia?

La comparsa di resistenza agli antimicotici rappresenta un problema sanitario molto rilevante, che accentua l’importanza dello sviluppo di nuovi farmaci e dell’adattamento di quelli già esistenti. Questo è particolarmente importante se si considerano le infezioni fungine potenzialmente letali, trattate nelle unità di terapia intensiva.

Nel tempo, diversi patogeni hanno sviluppato resistenza agli antimicotici tradizionali, come alcune specie di Candida non-albicans, ad esempio C. glabatra e C. krusei. Ma anche alcuni patogeni scoperti di recente, come Tintelnotia destructans e C. auris, sono risultati resistenti agli antimicotici attualmente in uso.

Diversi nuovi antimicotici sono in fase di sviluppo o approvazione. Nonostante siano stati messi a punto principalmente per la somministrazione sistemica, con il supporto del farmacista, la formulazione endovenosa può essere utilizzata anche come collirio. In particolare, in caso di insuccesso della terapia convenzionale per le infezioni fungine oculari, una di queste nuove sostanze potrebbe rivelarsi adatta per curare le micosi, anche a livello oftalmico (ad esempio nel trattamento dell’endoftalmite fungina).

Nuovi farmaci antimicotici candidati per l’uso in oftalmologia

  • Fosmanopegix

Si tratta di un pro farmaco che inibisce la proteina Gwt1, che si trova solo nella parete cellulare fungina. In particolare, la sua azione impedisce la formazione della parete cellulare a partire dalle mannoproteine, causando la morte della cellula fungina. Fosmanopegix ha mostrato un ampio spettro di attività in vitro, con un’efficacia comprovata su Aspergillus, C. neoformans, Fusarium spp.,  Scedosporium spp. e Candida spp. incluso C. auris (eccetto C. krusei). Per il momento, Fosmanogepix può essere usato per via orale ed endovenosa. La sostanza è attualmente in fase II della sperimentazione clinica e mostra una buona tollerabilità.

  • Ibrexafungerp

È un inibitore della β-1,3-glucano sintasi della parete cellulare fungina. Ibrexafungerp si è dimostrato efficace contro Candida spp. (anche C. glabrata e C. krusei), Aspergillus spp. e Paecilomyces variotii. Ibrexafungerp ha anche una potente attività antibiofilm. Ibrexafungerp è attualmente in fase III della sperimentazione clinica e può essere somministrato per via orale ed endovenosa.

  • Olorofim

Questa sostanza appartiene alla nuova classe di orotomidi antifungini, che inibiscono l’enzima chiave diidroorotato deidrogenasi (DHODH), necessario per la biosintesi delle pirimidine. Questa inibizione porta all’interruzione della sintesi di fosfolipidi e proteine nella parete cellulare. Olorofim può essere somministrato per via orale o endovenosa. È attivo principalmente contro Aspergillus spp. e Scedosporium spp.

  • Arilamidina

Questo antimicotico viene trasportato selettivamente nella cellula fungina da una poliammina e inibisce la funzione mitocondriale svolgendo un effetto fungicida. L’arilamidina funziona molto bene contro Candida spp., Aspergillus spp. e Cryptococcus neoformans. L’arilamidina è attualmente formulata sotto forma di soluzione iniettabile.

Novità sulle sostanze note

  • Rezafungin

È una nuova molecola della classe delle echinocandine. Lo spettro di attività copre Candida spp., inclusa C. auris, e Aspergillus spp.

  • AR12

Questa sostanza è un derivato del celecoxib, inibitore di Cox2 (cicloossigenasi 2) ed è stata sviluppata principalmente come agente antitumorale. Tuttavia, ha mostrato anche buoni effetti antimicotici contro Fusarium spp., Scedosporium apiospermum e Purpureocillium. La sostanza sembra agire attraverso 2 meccanismi: bloccando l’acetil-CoA sintetasi 1 nel metabolismo fungino e riducendo la risposta immunitaria dell’ospite.

  • Amfotericina B encocleata

L’amfotericina B è il più antico antimicotico e ha il vantaggio di essere fungicida, ma è relativamente tossica se usata per via endovenosa, mentre risulta piuttosto costosa nelle formulazioni lipidiche. L’amfotericina B encocleata di nuovo sviluppo è molto più tollerata e può essere somministrata per via orale.

 

Bibliografia

Wolfgang J Behrens-Baumann, New Antimycotics in the Pipeline – For Ophthalmology Too?, Klin Monbl Augenheilkd. 2021 Jul 1. doi: 10.1055/a-1478-4248.