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Degenerazione maculare legata all’età: i lipidi come nuova strategia terapeutica?

Update sui dati ad oggi disponibili

La degenerazione maculare legata all’età (DMLE) è una patologia che, nei Paesi occidentali, rappresenta la principale causa di disabilità visiva nei soggetti di età superiore a 65 anni.

La DMLE è una patologia eziologicamente complessa: molti fattori ambientali, comportamentali e genetici influenzano, infatti, la sua insorgenza e progressione. Diversi studi si sono focalizzati sulla ricerca di nuove strategie terapeutiche che possano prevenire o ritardare l’esordio o lo sviluppo della malattia. In particolare, alcune recenti ricerche hanno evidenziato una correlazione tra i geni del metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine e l’insorgenza della DMLE.

I risultati della revisione degli studi condotti fin oggi, qui riassunti, sui lipidi dietetici e circolanti, insieme ai risultati degli studi di randomizzazione genetica e mendeliana, supportano l’ipotesi di un ruolo delle lipoproteine circolanti e del traffico lipidico locale della retina nella patogenesi della DMLE.

Le ricerche dimostrano che alcune sostanze nutritive con proprietà antiossidanti, quali luteina e zeaxantina, vitamina C, E e zinco ed acidi grassi polinsaturi a catena lunga omega-3 (omega-3 LC-PUFA), acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA) contribuiscano alla riduzione del rischio di DMLE. Gli studi epidemiologici hanno, infatti, identificato l’esistenza di una relazione tra l’assunzione di PUFA omega-3 introdotti con l’alimentazione (omega-3 LC-PUFA come EPA + DHA) e la riduzione del rischio di DMLE; tuttavia, nonostante l’effetto protettivo, le analisi condotte sui PUFA integrati hanno mostrato risultati discordanti. Non è ancora chiaro, quindi, quali popolazioni potrebbero beneficiare maggiormente dell’integrazione di acidi grassi e quale integrazione potrebbe essere ottimale in un Paese o in una popolazione etnica rispetto ad un’altra.

Nell’alimentazione quotidiana i lipidi sono generalmente consumati in combinazione con altri nutrienti che ne possono influenzare direttamente il metabolismo; a sostegno di ciò, recenti studi hanno dimostrato che la dieta di tipo mediterraneo, ricca di PUFA e antiossidanti, può aiutare a ridurre l’insorgenza e la progressione della DMLE. Una spiegazione potrebbe risiedere nel fatto che il 20% del peso secco della retina è composto da lipidi, ed almeno il 50% di questi sono grassi insaturi, pertanto, si presume che l’ossidazione lipidica abbia un ruolo nei processi patologici della DMLE. È stato ipotizzato che gli antiossidanti endogeni e dietetici potrebbero giocare un ruolo cruciale nella difesa dai radicali liberi dannosi, poiché gli antiossidanti contrastano la perossidazione lipidica ostacolando o eliminando specie reattive dell’ossigeno e bloccando la propagazione della catena radicale. L’assunzione di nutrienti tramite l’alimentazione ha mostrato un significativo miglioramento nella difesa contro la DMLE, ma ulteriori studi osservazionali e clinici saranno necessari per comprendere e caratterizzare meglio il ruolo specifico dei PUFA.

L’analisi della letteratura, ad oggi, non chiarisce del tutto se l’assunzione di lipidi alimentari e i livelli di lipoproteine circolanti siano direttamente associati al rischio di sviluppare la DMLE. È stata descritta un’associazione tra HDL-C circolante e DMLE, ma è difficile determinare inequivocabilmente quale sia il ruolo delle particelle lipidiche sieriche nella patologia. Gli studi genetici hanno riportato associazioni con varianti in diversi geni coinvolti nel metabolismo dei lipidi; studi di randomizzazione mendeliana hanno indicato un ruolo causale dei livelli elevati di HDL-C a lungo termine nell’aumentato rischio di DMLE. Tuttavia, questi studi hanno dimostrato che varianti della proteina di trasferimento per gli esteri del colesterolo (CETP) e della lipasi epatica (LIPC), associate ad elevato HDL, mostravano effetti opposti sulla DMLE. Ciò potrebbe suggerire che queste varianti geniche abbiano un effetto locale sul metabolismo lipidico della retina; ipotesi, questa, supportata dall’elevato carico di colesterolo presente nei fotorecettori e dall’espressione, nella retina, di molti dei geni associati alla DMLE (ABCA1, CETP, APOE) ed implicati nella costituzione del macchinario per il traffico lipidico locale.

Neanche gli effetti dei livelli di lipoproteine circolanti sull’accumulo di lipidi retinici sono stati ancora ben compresi nell’uomo, nonostante siano stati studiati su diversi sistemi modello. La difficoltà nasce, non solo per la variabilità dei profili delle lipoproteine plasmatiche animali, ma anche per le loro differenze rispetto ai profili umani che ne rende difficile dunque la traduzione e la proiezione.

La prospettiva futura coinvolge indagini di metabolomica e, in particolare, di lipidomica che potrebbero aiutare a comprendere l’effetto sistemico delle varianti genetiche, come è accaduto per altre malattie complesse. Inoltre, l’utilizzo della lipidomica potrebbe chiarire, in modelli cellulari, l’intricato ruolo dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) nel controllo dell’omeostasi lipidica della retina. È noto che sia l’RPE che i fotorecettori sono in grado di sintetizzare il proprio colesterolo attraverso la via strettamente regolata del mevalonato, la retina invece, produce solo il 72% del colesterolo di cui ha bisogno ed acquisisce i lipidi restanti dalla circolazione. Poiché l’RPE contribuisce alla barriera retinica, deve controllare l’omeostasi lipidica mediante la creazione e l’efflusso di particelle lipoproteiche, ciò che rimane ancora sconosciuto è fino a che punto la circolazione sistemica influenzi l’omeostasi lipidica della retina.

I numerosi studi effettuati sul tema hanno portato a progressi significativi nella comprensione dell’associazione lipidi/DMLE, ma resta ancora da chiarire se il target di una possibile nuova strategia terapeutica possa essere il metabolismo sistemico delle lipoproteine, il metabolismo lipidico locale nella retina o entrambi.

Bibliografia

-A new perspective on lipid research in age-related macular degeneration. EM van Leeuwena et al. Progress in Retinal and Eye Research. May 2018.

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Pubblicato il
giovedì, 31 maggio 2018
Argomento
Retina