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Terapie attuali ed emergenti per le infezioni oculari da herpes simplex

Il virus Herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) è un virus neurotropico, a DNA a doppio filamento, che può causare un’ampia varietà di infezioni, incluse molte patologie oculari.

HSV-1 infetta il 66% della popolazione globale, in particolare il 65% degli statunitensi ed oltre il 50% degli europei. È interessante notare che la sieroprevalenza di’HSV-1 nei Paesi in via di sviluppo è in declino, anche se, in Paesi come l’America Latina e l’Africa subsahariana, supera ancora il 90%.

HSV-1 ha il primo contatto con l’occhio a livello dell’epitelio corneale: una volta entrato nella cellula ospite, può innescare un’infezione litica, rilasciando una moltitudine di virioni in grado di infettare le cellule vicine. Il virus viaggia, quindi,  verso il ganglio trigemino attraverso le cellule neuronali afferenti e qui stabilisce un’infezione latente. Si tratta di un’infezione latente episomica: invece di integrare il suo genoma nel DNA dell’ospite come i retrovirus, HSV-1 rimane latente nel nucleo della cellula ospite, dove può persistere per tutta la vita. In molti casi, HSV-1 latente può riattivarsi e tornare al sito dell’infezione iniziale. Gli episodi di riattivazione peggiorano la malattia oculare erpetica ed aumentano le possibilità di sviluppare condizioni gravi, inclusa una significativa perdita della vista o, in casi estremi, la cecità.

Le infezioni oculari da Herpes Simplex di tipo 1 possono progredire in una vasta gamma di malattie, che includono blefarite, congiuntivite, uveite, retinite e cheratite. Il più delle volte le infezioni si verificano unilateralmente, ma i pazienti immunodepressi hanno un aumentato rischio di sviluppare un’infezione bilaterale. Le malattie oculari più comuni causate da HSV-1 coinvolgono gli strati più esterni della superficie dell’occhio e rappresentano il 50% delle manifestazioni patologiche.  La manifestazione più grave delle infezioni erpetiche oculari è la cheratite stromale: pazienti con questa condizione sperimentano episodi ricorrenti di riattivazione e ogni recidiva danneggia ulteriormente la cornea.

Sfide e progressi nel controllo dell’herpes oculare

L’herpes oculare è un’infezione che permane per tutta la vita del paziente e trovare un trattamento per HSV ha da sempre rappresentato una sfida per medici e scienziati, considerando anche l’assenza di un vaccino per questa infezione.

Aciclovir e altri analoghi nucleosidici

I farmaci approvati per il trattamento dell’herpes oculare sono principalmente gli analoghi nucleosidici che hanno mostrato molti effetti positivi sul paziente.

Ad oggi l’aciclovir, un analogo nucleosidico delle purine che inibisce la replicazione di HSV-1, rappresenta il trattamento principale e può essere somministrato ai pazienti per via topica, orale o endovenosa. Diversi studi riportano che l’aciclovir ha effetti benefici anche quando viene somministrato come terapia di profilassi, per prevenire le infezioni ricorrenti.

Nei pazienti immunodepressi può verificarsi la comparsa di farmacoresistenza. È stato, tuttavia, dimostrato che la somministrazione per via topica riduce la comparsa di resistenza e mitiga anche gli effetti del farmaco associati all’uso a lungo termine.

Nuove tecnologie e terapie emergenti

Gli analoghi nucleosidici sono l’unica grande classe di farmaci attualmente approvati per il trattamento delle infezioni oculari da Herpes Simplex di tipo 1. Tuttavia, viste le sfide dovute all’insorgenza di farmacoresistenza, nuove opzioni terapeutiche sono in fase di studio.

Un agente promettente è BX795, un noto inibitore di PDK1. BX795 inibisce la fosforilazione di Akt a Ser473 e impedisce il flusso a valle dell’iperfosforilazione della proteina 1 legante il fattore di inizio della traduzione eucariotica 4E (4E-BP1). La stimolazione della segnalazione di Akt all’ingresso del virus e la successiva attivazione del complesso mTORC1 ha dimostrato di aumentare la sintesi proteica virale, quindi l’inibizione di questo percorso è un modo efficace per impedire le attività virali all’interno della cellula.

Anche gli aptameri, piccoli oligonucleotidi capaci di legarsi a un’ampia varietà di bersagli molecolari, sono in fase di studio. Recentemente sono stati identificati due aptameri a RNA (aptamer-1 e aptamer-5), in grado di legarsi con un’altissima specificità alla proteina HSV-1 gD, inibendone l’interazione con il suo recettore HVEM. Gli aptameri non inducono tossicità, quindi potrebbero rivelarsi un’opzione di trattamento promettente.

Le terapie con peptidi cationici sono un’altra strategia che ha mostrato la capacità di inibire l’infezione oculare da HSV-1 in modelli in vivo.

L’efficacia dei trattamenti emergenti, tuttavia, non è stata dimostrata per le infezioni latenti. Questo unmet need potrebbe essere soddisfatto attraverso l’uso della tecnica CRISPR/Cas9. Si tratta di una tecnologia derivata dai sistemi immunitari adattativi dei batteri: in questi microrganismi, il sistema CRISPR/Cas utilizza peptidi di RNA per degradare il materiale genetico di fagi e altri virus. I sistemi attuali sono in grado di ridurre significativamente la replicazione di HSV-1 sia nelle cellule infette che in quelle in cui HSV-1 è quiescente. Saranno necessari futuri studi in vitro e in vivo per ottimizzare il trattamento ed esaminare gli effetti di CRISPR/Cas9 sulle infezioni da HSV-1.

Un’altra valida opzione di trattamento, è OGT 2115, un inibitore dell’attività enzimatica dell’eparanasi (endo-β-d-glucuronidasi,HPSE), che non esercita i suoi effetti inibendo la replicazione virale, ma agisce ostacolando l’eliminazione del virus dalle cellule tramite l’inibizione di HPSE (proteina importante per il rilascio di HSV-1 dalle cellule infette).

Visto che le attuali terapie antivirali possono portare alla resistenza ai farmaci soprattutto in pazienti il cui sistema immunitario è compromesso, recenti studi dimostrano che l’utilizzo di anticorpi come agenti antivirali potrebbe essere un’efficace alternativa alle terapie tradizionali in questa popolazione di pazienti.

Le nuove opzioni terapeutiche mostrano ampi margini di successo e crescita. Ulteriori studi sono necessari per trasformare questi nuovi agenti antivirali in reali opzioni di trattamento al fine di prevenire o trattare le infezioni oculari da HSV-1.

 

Bibliografia:

Raghuram Koganti, Tejabhiram Yadavalli, Deepak Shukla. Current and Emerging Therapies for Ocular Herpes Simplex Virus Type-1 Infections. Microorganisms. 2019 Oct 10;7(10):429. doi: 10.3390/microorganisms7100429.