La retinopatia diabetica (RD) rappresenta la principale causa di cecità nei soggetti di età inferiore ai 50 anni affetti da diabete mellito, colpendo quasi il 40% dei pazienti.
I principali fattori di rischio, che si associano all’esordio precoce e alla rapida evoluzione della retinopatia diabetica, comprendono la durata del diabete, lo scarso controllo glicemico e la presenza concomitante di ipertensione.
La RD è classificata in due forme, una precoce e meno grave(non proliferante) e una avanzata (proliferante).
Nella RD, l’iperglicemia danneggia la struttura dei vasi sanguigni predisponendo alla formazione di microaneurismi, microemorragie e anomalie del calibro vascolare retinico. Queste anomalie possono portare al passaggio, attraverso le pareti danneggiate dei vasi, di alcuni componenti del sangue, oppure a una ridotta perfusione del tessuto retinico, fino a una completa ischemia. L’occlusione dei capillari retinici e la conseguente formazione di aree retiniche ischemiche rappresentano lo stimolo per la formazione dei neovasi, che caratterizzano la forma proliferante.
Retinopatia diabetica e infiammazione
L’infiammazione cronica è ampiamente coinvolta nello sviluppo della retinopatia diabetica e delle sue complicanze. Nelle patologie immunodipendenti, il processo infiammatorio induce una complessa cascata di segnali biologici, molecolari e cellulari che alterano le risposte fisiologiche dei tessuti oculari colpiti. Lo stimolo infiammatorio dovuto al diabete può disturbare il naturale equilibrio dei tessuti oculari, producendo così un fenotipo “infiammato”. Il risultato di questi processi è l’aumento dell’espressione di citochine infiammatorie (IL-1 e TNF), proteine chemiotattiche (MCP-1), fattori di crescita (TGF-β e VEGF) e fenomeni apoptotici che, insieme, contribuiscono all’insorgenza di diverse patologie oculari.
Evidenze dell’attivazione leucocitaria nella RD
Nel diabete, il sito iniziale di lesione è nelle cellule β delle isole di Langerhans, la cui morte cellulare causa il rilascio di citochine e chemochine locali e sistemiche che interessa tutti i tessuti, compreso il midollo osseo. Pertanto, i leucociti circolanti derivati dal midollo osseo si attivano in situ in modo persistente per poi entrare nella circolazione e nei tessuti. Ciò può verificarsi già due settimane dopo l’inizio dell’iperglicemia.
Il glucosio, infatti, può attivare le cellule mononucleate del sangue perché i monociti esprimono sulla loro superficie i trasportatori di glucosio GLUT 1, 3 e 5, che usano per assorbire il glucosio mediante diffusione facilitata. Il GLUT 1, in particolare, è iperespresso nei macrofagi pro-infiammatori per supportare la sovraregolazione del metabolismo glicolitico. Livelli elevati di glucosio ambientale, insieme all’attivazione dovuta all’esposizione alle citochine rilasciate in seguito al danno tissutale (come IL-1b e TNF-a), attivano i leucociti al fine di aumentare l’assorbimento e il metabolismo del glucosio, principalmente attraverso la glicolisi aerobica e una maggiore attività di esochinasi (Hx). Hx converte il glucosio in glucosio-6-fosfato nelle fasi iniziali della glicolisi ed è essa stessa un PAMP che regola positivamente l’attivazione dei leucociti, mentre il sensore del glucosio piruvato chinasi M2 (PKM2), che normalmente si combina con il fruttosio 1,6-bis-fosfato per completare la produzione di fosfo-enol-piruvato e piruvato, è parzialmente convertito nella forma monomerica inattiva. La PKM2 monomerica trasloca nel nucleo, dove attiva i geni associati al fattore 1𝛂 inducibile dall’ipossia (HIF-1𝛂), necessario per la produzione di VEGF. Pertanto, i leucociti pro-infiammatori circolanti attivati e intrappolati nel microcircolo retinico non sono solo agenti di non perfusione capillare e ischemia retinica, ma sono fattori che possono indurre una maggiore permeabilità vascolare (VEGF/VPF) così come indurre risposte angiogeniche locali. I leucociti attivati, in presenza di livelli elevati di glucosio, promuovono l’infiammazione anche mediante lo shunt dell’accumulo di succinato, mentre l’eccesso di succinato extracellulare rilasciato agisce come stimolante per un’ulteriore attivazione e reclutamento dei leucociti.
In definitiva, il glucosio e i suoi prodotti comprendono un insieme di metaboliti che possono indurre l’attivazione dei leucociti; mentre l’aumento dei lipidi, la dislipidemia e in particolare i lipidi “cattivi” attivano indirettamente i leucociti tramite il rilascio di citochine, come risultato del metabolismo disregolato degli sfingolipidi.
Il denominatore comune di questa patologia sembra quindi essere l’attivazione leucocitaria cronica e disregolata, che ha effetti diffusi sui tessuti in generale e sulla retina in particolare.
Meccanismo dell’attivazione leucocitaria
Il modo in cui i leucociti si attivano nel diabete è ancora definito poco chiaramente ma, probabilmente, segue un percorso simile a quello che accade in caso di danno tissutale. Il danno delle cellule β nel diabete mellito di tipo 1 porta al rilascio di IL-1, che quindi avvia il processo di attivazione leucocitaria. L’iperglicemia da perdita di cellule β o da sovraccarico di nutrienti, combinata con disbiosi, associata al microbioma ed endotossiemia, può essere sufficiente a sostenere l’attivazione leucocitaria cronica. È probabile che l’aumento della glicolisi aerobica e dell’attività esochinasica contribuisca all’attivazione cronica dei leucociti. Infatti, la glicolisi aerobica mediata da mTOR e HIF-1𝛂 è alla base della memoria delle cellule immunitarie innate, che possono contribuire alla pronta attivazione delle cellule mieloidi cronicamente esposte a stimoli metabolici. Più recentemente, è stato dimostrato che le cellule mieloidi circolanti (monociti/macrofagi) nei pazienti con diabete hanno livelli elevati di pSTAT3, una molecola regolatrice di segnalazione cellulare, mentre la delezione specifica di SOCS3 nelle stesse cellule (LysM -SOCS) porta ad un aumento della leucostasi e all’abbandono capillare.
Qualunque sia il meccanismo preciso, l’infiammazione cronica con leucociti attivati e mediatori infiammatori circolanti è chiaramente una caratteristica significativa del diabete, presente sin dall’esordio della patologia e sembra essere una causa diretta della caratteristica malattia microvascolare che porta a sintomi clinici come la retinopatia diabetica.
Bibliografia:
Dr. Carmelo Chines
Direttore responsabile