Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber e Terapia Genica

Le scoperte nel campo della terapia genica per la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) stanno cambiando profondamente la nostra comprensione di questa patologia rara e debilitante, che colpisce principalmente i giovani adulti, causando una perdita improvvisa della vista in uno o entrambi gli occhi in genere intorno ai 20 anni d’età.

Novità dalla ricerca genetica

Il Prof. Alfredo Sadun, neuro-oftalmologo a capo del Dipartimento di Oftalmologia del Doheny Eye Institute dell’Università della California, ha guidato uno studio innovativo sugli effetti della terapia genica nella LHON. Il lavoro del suo team di ricerca ha riportato un risultato sorprendente: l’iniezione di vettori virali AAV2 ha migliorato la vista nei pazienti affetti da LHON in entrambi gli occhi, nonostante l’iniezione fosse stata somministrata in un solo occhio.

Terapia Genica nella LHON

La terapia genica per la LHON si basa sull’uso di vettori virali per introdurre geni correttivi nelle cellule affette dalla malattia.

I vettori virali sono virus geneticamente modificati, in grado di trasmettere e esprimere specifici geni all’interno delle cellule ospiti. Questi virus sfruttano la loro capacità naturale di infettare le cellule e rilasciare il loro materiale genetico, permettendo l’inserimento di geni esterni, noti come “transgeni”, nel genoma della cellula ospite.

Nel caso della LHON si utilizza l’Adeno-Associated Virus tipo 2 (AAV2), iniettato per via intravitreale, come veicolo per trasportare il materiale genetico corretto nelle cellule bersaglio.

Effetti Inaspettati della Terapia Genica

A 96 settimane dell’iniezione di rAAV2/2-ND4, i pazienti affetti da LHON portatori della mutazione m.11778G>A e trattati entro 6 mesi dalla perdita della vista, hanno avuto dei miglioramenti visivi sia nell’occhio che aveva ricevuto l’iniezione che nell’occhio controlaterale.

La presenza del gene correttivo in entrambi gli occhi suggerisce un meccanismo di diffusione che, in base alle ipotesi degli scienziati, potrebbe coinvolgere il sistema nervoso centrale o altre vie non ancora identificate, come il sistema linfatico o altri fluidi corporei.

Implicazioni per altre Malattie Oculari

Le scoperte fatte nel trattamento della LHON potrebbero essere applicate ad altre patologie ereditarie della retina, come l’amaurosi congenita di Leber e la retinite pigmentosa, per le quali non esistono attualmente cure efficaci.

Sfide e Limiti della Terapia

Nonostante i risultati promettenti, la terapia genica presenta ancora alcuni aspetti critici, quali:

• Reazioni immunitarie: i pazienti potrebbero sviluppare risposte immunitarie contro i vettori virali.
• Efficacia a lungo termine: la durata degli effetti positivi della terapia non è ancora definita.
• Costi e accessibilità: produzione e applicazione della terapia genica comportano costi elevati.

Affrontare questi ostacoli sarà essenziale per il futuro successo delle terapie geniche.

Risultati dello Studio Clinico

Lo studio del Doheny Eye Institute ha arruolato due pazienti con LHON, trattati con la terapia genica. Entrambi i pazienti hanno ricevuto un’iniezione del vettori AAV2 in un occhio, mentre l’altro occhio è stato utilizzato come controllo.

• Paziente 1: ha mostrato una distribuzione del gene correttivo in entrambi gli occhi, con una maggiore concentrazione nell’occhio trattato.
• Paziente 2: la distribuzione del gene è stata simile, ma con una minore infiammazione post-trattamento.

Osservazioni Post-Mortem

Entrambi i pazienti trattati con AAV2 intravitreale sono purtroppo deceduti, il che ha fornito l’opportunità di effettuare delle analisi post-mortem dei loro tessuti oculari per valutare la presenza e la distribuzione del gene correttivo.

L’analisi ha confermato la presenza bilaterale del gene nei tessuti retinici, supportando le osservazioni cliniche. Questi dati si sono rivelati fondamentali per comprendere meglio come la terapia genica interagisca con le cellule oculari.

Differenze tra i Pazienti

Le differenze nei risultati rilevati nei due pazienti sottolineano la complessità degli effetti della terapia genica.

• Risposta immunitaria: Varia in base a fattori individuali.
• Distribuzione del gene: Può differire a seconda della biologia specifica dell’individuo.

Queste variazioni indicano la necessità di personalizzare i trattamenti per ottimizzare i risultati.

Impatti a Lungo Termine

La terapia genica ha dimostrato di migliorare la vista nei pazienti con LHON, ma la durata della risposta positiva e la possibilità di effetti collaterali a lungo termine richiedono un monitoraggio prolungato dei pazienti trattati.

Inoltre sembra che l’età dei pazienti possa influenzare significativamente l’efficacia della terapia genica.

Gli studi suggeriscono che:

• Giovani adulti: potrebbero rispondere meglio al trattamento, grazie alla maggiore plasticità biologica.
• Adulti più anziani: potrebbero presentare una risposta potenzialmente ridotta.

Questi risultati sono cruciali per ottimizzare i protocolli terapeutici.

Prospettive per Futuri Trattamenti

Le scoperte attuali aprono la strada a nuove possibilità per il trattamento di altre malattie genetiche oculari, attraverso:

• Ampliamento delle indicazioni terapeutiche
• Sviluppo di nuovi vettori
• Miglioramento di efficacia e sicurezza.

Nuove Direzioni di Indagine

Il futuro della terapia genica è promettente, ma richiede ulteriori ricerche che dovrebbero concentrarsi su aree finora poco esplorate.

• Meccanismi di azione a livello cellulare: Studiare come i geni influenzano le cellule bersaglio.
• Vie di diffusione genica: Capire meglio come i geni si diffondono nel corpo.

I tessuti vascolari e linfatici potrebbero svolgere un ruolo cruciale nella diffusione del gene correttivo. Gli scienziati stanno esplorando se questi tessuti possano essere utilizzati come vettori naturali per la distribuzione genica.

L’identificazione di nuovi circuiti di trasferimento genico potrebbe rivoluzionare il modo in cui vengono progettati i trattamenti.

Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, Moster ML, Biousse V, Vignal-Clermont C, Sergott RC, Klopstock T, Sadun AA, Barboni P, DeBusk AA, Girmens JF, Rudolph G, Karanjia R, Taiel M, Blouin L, Smits G, Katz B, Sahel JA; LHON Study Group. Efficacy and Safety of Intravitreal Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated within 6 Months of Disease Onset. Ophthalmology. 2021 May;128(5):649-660. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.12.012.