En las últimas décadas, el uso (y abuso) de antibióticos, especialmente de moléculas de amplio espectro de acción, la administración de dosis subóptimas y el empleo en primera línea de moléculas con gran capacidad para generar resistencias, han propiciado la aparición de la resistencia a los antibióticos. De hecho, en los últimos años, los antibióticos se han utilizado de forma masiva, no sólo para terapias en humanos, sino también en ganadería y cría de animales y en la producción de alimentos, hasta tal punto que han dado lugar a la selección de cepas microbianas que han adquirido resistencias múltiples, es decir, dirigidas hacia muchas familias de antibióticos (si no todas).
En lo que respecta a la resistencia a los antibióticos y las bacterias multirresistentes, el temido "superbacterias", a menudo se piensa en nuevas enfermedades y/o pandemias que se extienden sin control. En realidad, la verdadera amenaza es menos flagrante, pero más insidiosa, ya que acecha en los propios lugares de atención, en nuestros hospitales.
Por desgracia, las infecciones nosocomiales resistentes a los principales tratamientos antibióticos están aumentando rápidamente. Los CDC más recientes informan de unos 2 millones de pacientes que contraen una infección, sostenida por bacterias resistentes, asociada a la asistencia sanitaria, de los cuales casi 23.000 mueren a consecuencia de su infección. Los patógenos implicados, reunidos bajo las siglas ESKAPE son Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella spp., Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, pero esta lista es ciertamente reductora y rápidamente se añaden otras especies microbianas.
En el caso de la tuberculosis, las cepas bacterianas multirresistentes ya causan unas 200.000 muertes al año, principalmente en los países pobres. El sitio Neisseria gonorrhoeae, otro microorganismo que ha desarrollado resistencia a los antibióticos, era originalmente sensible a la penicilina. Cuando la eficacia de esta última empezó a disminuir, se sustituyó por tetraciclinas y después por fluoroquinolonas y luego por cefalosporinas. En la actualidad, algunas cepas sólo son sensibles a una combinación de ceftriaxona (una cefalosporina) y azitromicina (una azalida).
Si se tienen en cuenta no sólo los antibióticos, sino también los medicamentos contra los parásitos, como el malaria plasmodiumy virus, como elVIHel problema se multiplica, sobre todo en los países pobres. En el caso de la malaria, el problema de la resistencia ya se había planteado en el pasado, pero a principios del nuevo milenio el uso de un nuevo medicamento, la artemisinina (ver artículo), parecía haber marcado un punto de inflexión. Pero, por desgracia, ya están apareciendo nuevas cepas resistentes, al igual que las combinaciones de fármacos utilizadas desde principios de los años 90 como primera terapia contra el VIH. Actualmente, estas cepas resistentes pueden combatirse con otros fármacos, guardados en reserva para este fin, pero esto hace que la terapia sea mucho más compleja y costosa.
Mecanismos de resistencia a los antibióticos
En la mayoría de los casos, los antibióticos matan a las bacterias bloqueando la síntesis de nuevas proteínas o interfiriendo en el desarrollo de las paredes celulares. Cualquier mutación en el genoma de las bacterias que haga menos eficaces estas acciones del fármaco beneficia, por tanto, a todas las bacterias que la poseen y, en consecuencia, tiende a extenderse por toda la población. El paso de los genes modificados de una bacteria a otra se produce muy rápidamente, a través de la plásmidos, pequeñas cadenas circulares de ADN que pueden transferirse fácilmente no sólo de un individuo a otro, sino también de una especie a otra, y lo mismo ocurre con los genes que hacen más virulenta una enfermedad.
Entre los mecanismos de resistencia a los antibióticos se encuentran los que producen enzimas que hidrolizan antibióticos betalactámicos (betalactamasas) o aminoglucósidos (enzimas acetilantes, adenilantes y fosforilantes), pero también son importantes otros sistemas como las bombas de eflujo, la modificación de dianas moleculares o la activación de vías metabólicas alternativas. Estas mutaciones, sin embargo, suponen un coste para el microorganismo en términos de energía y materiales (¡incluso la mera copia del ADN del gen de resistencia impone una carga metabólica!), lo que implica que los mecanismos de resistencia sólo se inducen a desarrollarse en presencia de un estímulo activo, como la presencia de un fármaco, y, por tanto, si las bacterias se exponen a menos fármaco, la resistencia debería disminuir.
En este punto, por desgracia, un malentendido importante y generalizado por lo que existe la idea errónea de que es la persona que toma el medicamento la que se vuelve resistente a sus efectos, ¡y no los microbios! Una investigación publicada el año pasado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) informó de que tres cuartas partes de la población de países de ingresos medios y bajos malinterpretan el problema de esta manera, y una encuesta realizada en 2015 por el Wellcome Trust informó de la prevalencia de un concepto erróneo similar en Inglaterra. Esta creencia errónea tiene graves consecuencias a nivel práctico, ya que solo si uno está convencido de que la resistencia es un atributo de la bacteria, utilizar fármacos solo cuando sea necesario, pero de forma decidida, tiene sentido. Si, por el contrario, uno cree erróneamente que la resistencia es un atributo de las personas, no tendrá reparos en tomar antibióticos en la medida en que parezcan tener algún efecto y tendrá tendencia a suspenderlos cuando remitan los síntomas, en lugar de prolongar su administración hasta que la bacteria haya sido completamente erradicada. Estos problemas son especialmente graves en los lugares donde los antibióticos pueden adquirirse fácilmente como medicamentos de venta libre.
Suponer que las campañas destinadas a sensibilizar a la opinión pública pueden ser decisivas es francamente optimista. En 2013, un artículo publicado en la Revista de Quimioterapia Antimicrobiana estima que alrededor de dos tercios de los pacientes que no deberían haber tomado antibióticos los han tomado de todos modos. También se da el fenómeno de que el paciente, una vez que ha acudido al médico, "exige" (efecto molestia) desaparezca con alguna terapia significativa, por lo que si tiene dolor de garganta, probablemente de origen vírico, presionará para que le den un antibiótico (que en realidad no es necesario) para evitar posibles complicaciones.
Para agravar el problema, el uso de antibióticos en la animales de granjatambién porque (por razones que aún no se comprenden del todo) se ha observado que el ganado tratado con antibióticos se hincha más rápidamente. Los fármacos mezclados con los piensos pasan a través del estiércol animal al suelo y a los cursos de agua y esto alimenta la resistencia, sobre todo en patógenos no humanos. Sin embargo, como hemos visto, los mecanismos de resistencia pueden pasar fácilmente de estas especies a aquellas capaces de causar enfermedades en los seres humanos. Entre otras cosas, los ganaderos suelen administrar los mismos antibióticos que los médicos mantienen en reserva para tratar infecciones nosocomiales resistentes, como el colistina. Este antibiótico no se utiliza mucho en humanos porque puede tener efectos perjudiciales en los riñones, pero constituye el "cartucho de reserva" que se utilizará contra el Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella y Enterobacter. El año pasado se aislaron bacterias con genes resistentes a la colistina en pacientes hospitalizados en China y se cree que la causa es el uso de colistina en la agricultura.
El coste de prohibir totalmente el uso de antibióticos como promotores del crecimiento fue estimado por un estudio del gobierno estadounidense en menos de 1% de producto, y la Unión Europea ya ha adoptado esta prohibición.
Mientras tanto, en el frente de la investigación de nuevos agentes antibióticos, hay una reserva de cerca de 1.000 millones de euros. 40 potenciales nuevos productos en diversas fases de desarrollo, de los cuales sólo una fracción llegará al mercado y aún requieren inversiones sustanciales para completar la fase de ensayo clínico en humanos.
Algunos recomendaciones importantes que podrían aplicarse en un futuro inmediato para contener la resistencia asociada a las infecciones nosocomiales son:
1) Fomentar la prevención y el control, limitar el uso indebido de antibióticos y mejorar las prácticas de control de infecciones;
2) Adoptar prácticas estrictas de higiene de las manos;
3) Mantener un alto nivel de vacunación en las poblaciones;
4) Utilizar el diagnóstico microbiológico para prescribir el antibiótico adecuado, con la dosis y la duración correctas, en la infección adecuada;
5) Introducir planes nacionales para identificar acciones de control de la resistencia;
6) Invertir en innovación diagnóstica y terapéutica.
En cuanto al último punto, cabe esperar noticias interesantes en cuanto a la cooptación en la lucha contra las infecciones del virus conocidos como bacteriófagoscapaz de atacar a las bacterias y mediante una innovadora herramienta de edición genética la CRISPR/Cas9una técnica de "edición" de genes derivada de las bacterias. De hecho, las CRISPR forman parte del sistema inmunitario de las bacterias y también son "editoras de genes" gracias a la endonucleasa Cas, que reconoce el ARN en el que se traduce el ADN viral para replicarse. La enzima Cas se hace cargo de ese ARN, por lo que reconoce exactamente los trozos de ADN viral y los elimina todos. La corrección permanece en el genoma de la bacteria y se transmite a las células hijas.
Dr. Carmelo Chines
Director responsable
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