La retinopatía diabética (ER) es la principal causa de ceguera en individuos menores de 50 años con diabetes mellitus, afectando a casi 40% de los pacientes.
Los principales factores de riesgo asociados a la aparición precoz y la progresión rápida de la retinopatía diabética son la duración de la diabetes, el mal control glucémico y la presencia concomitante de hipertensión.
La RD se clasifica en dos formas, una temprana y menos grave (no proliferante) y otra avanzada (proliferante).
En la RD, la hiperglucemia daña la estructura de los vasos sanguíneos, predisponiendo a la formación de microaneurismas, microhemorragias y anomalías del calibre vascular retiniano. Estas anomalías pueden provocar el paso de determinados componentes sanguíneos a través de las paredes vasculares dañadas, o la reducción de la perfusión del tejido retiniano, hasta la isquemia completa. La oclusión de los capilares retinianos y la consiguiente formación de zonas retinianas isquémicas son el estímulo para la formación de neovasos, que caracterizan la forma proliferante.
Retinopatía diabética e inflamación
L'inflamación crónica está implicada en gran medida en el desarrollo de la retinopatía diabética y sus complicaciones. En las enfermedades inmunodependientes, el proceso inflamatorio induce una compleja cascada de señales biológicas, moleculares y celulares que alteran las respuestas fisiológicas de los tejidos oculares afectados. El estímulo inflamatorio debido a la diabetes puede alterar el equilibrio natural de los tejidos oculares, produciendo así un fenotipo "inflamado". El resultado de estos procesos es el aumento de la expresión de citocinas inflamatorias (IL-1 y TNF), proteínas quimiotácticas (MCP-1), factores de crecimiento (TGF-β y VEGF) y fenómenos apoptóticos, que en conjunto contribuyen a la aparición de diversas enfermedades oculares.
Pruebas de activación leucocitaria en la RD
En la diabetes, el lugar inicial de la lesión se encuentra en las células β de los islotes de Langerhans, cuya muerte celular provoca la liberación de citocinas y quimiocinas locales y sistémicas que afectan a todos los tejidos, incluida la médula ósea. Por lo tanto, los leucocitos circulantes derivados de la médula ósea se activan de forma persistente in situ y posteriormente pasan a la circulación y a los tejidos. Esto puede ocurrir tan pronto como dos semanas después del inicio de la hiperglucemia.
Glucosa, de hecho, puede activar las células mononucleares de la sangre porque los monocitos expresan en su superficie los transportadores de glucosa GLUT 1, 3 y 5, que utilizan para captar glucosa por difusión facilitada. El GLUT 1, en particular, se sobreexpresa en los macrófagos proinflamatorios para favorecer la sobrerregulación del metabolismo glucolítico. Los niveles elevados de glucosa ambiental, junto con la activación debida a la exposición a las citocinas liberadas como consecuencia del daño tisular (como la IL-1b y el TNF-a), activan a los leucocitos para que aumenten la captación y el metabolismo de la glucosa, principalmente a través de la glucólisis aeróbica y el aumento de la actividad de la hexocinasa (Hx). La Hx convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato en las etapas iniciales de la glucólisis y es en sí misma un PAMP que regula positivamente la activación leucocitaria, mientras que la piruvato quinasa M2 (PKM2), sensor de glucosa, que normalmente se combina con la fructosa 1,6-bis-fosfato para completar la producción de fosfo-enol-piruvato y piruvato, se convierte parcialmente en la forma monomérica inactiva. La PKM2 monomérica se transloca al núcleo, donde activa los genes asociados al factor 1-.𝛂 hipoxia inducida (HIF-1𝛂), necesario para la producción de VEGF. Por lo tanto, los leucocitos circulantes proinflamatorios activados y atrapados en la microcirculación retiniana no sólo son agentes de no perfusión capilar e isquemia retiniana, sino que son factores que pueden inducir un aumento de la permeabilidad vascular (VEGF/VPF), así como inducir respuestas angiogénicas locales. Los leucocitos activados, en presencia de niveles elevados de glucosa, también promueven la inflamación al desviar la acumulación de succinato, mientras que el exceso de succinato extracelular liberado actúa como estimulante para una mayor activación y reclutamiento de leucocitos.
En última instancia, la glucosa y sus productos comprenden un conjunto de metabolitos que pueden inducir la activación leucocitaria; mientras que la elevación de lípidos, la dislipidemia y, en particular, los lípidos "malos" activan indirectamente los leucocitos a través de la liberación de citocinas, como resultado de la desregulación del metabolismo de los esfingolípidos.
Por tanto, el denominador común de esta patología parece ser la activación crónica y desregulada de los leucocitos, que tiene efectos generalizados en los tejidos en general y en la retina en particular.
Mecanismo de activación leucocitaria
La forma en que se activan los leucocitos en la diabetes aún no está bien definida, pero probablemente sigue una vía similar a la que se produce en el daño tisular. El daño de las células β en la diabetes mellitus tipo 1 conduce a la liberación de IL-1, que inicia el proceso de activación de los leucocitos. La hiperglucemia debida a la pérdida de células β o a la sobrecarga de nutrientes, combinada con la disbiosis, asociada al microbioma y a la endotoxemia, puede ser suficiente para favorecer la activación crónica de los leucocitos. Es probable que el aumento de la glucólisis aeróbica y de la actividad de la exocinasa contribuya a la activación crónica de los leucocitos. De hecho, la glucólisis aeróbica mediada por mTOR y HIF-1𝛂 subyace a la memoria de las células inmunitarias innatas, lo que puede contribuir a la pronta activación de las células mieloides expuestas crónicamente a estímulos metabólicos. Más recientemente, se ha demostrado que las células mieloides circulantes (monocitos/macrófagos) de pacientes con diabetes presentan niveles elevados de pSTAT3, una molécula reguladora de la señalización celular, mientras que la supresión específica de SOCS3 en las mismas células (LysM -SOCS) conduce a un aumento de la leucostasis y la caída capilar.
Sea cual sea el mecanismo preciso, la inflamación crónica con leucocitos activados y mediadores inflamatorios circulantes es claramente una característica significativa de la diabetes, presente desde el inicio de la enfermedad y parece ser una causa directa de la enfermedad microvascular característica que conduce a síntomas clínicos como la retinopatía diabética.
Bibliografía:
Dr. Carmelo Chines
Director responsable
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