Glaucoma: visión general

Un rápido excursus del diagnóstico a la terapia: echemos un breve vistazo a la patología aprovechando la experiencia clínica y quirúrgica del Dr. Antonello Rapisarda, Director de la Unidad Operativa Compleja de Oftalmología del Hospital Garibaldi de Catania.

El glaucoma suele ser asintomático en sus fases iniciales, ¿cuáles son las pruebas diagnósticas más avanzadas para un diagnóstico correcto y qué importancia tiene detectar la enfermedad en una fase temprana?
El glaucoma (GL) representa un amplio espectro de enfermedades oculares, caracterizadas por un daño progresivo del nervio óptico y de la capa de fibras nerviosas de la retina con déficit del campo visual asociado. Esta enfermedad es multifactorial y el principal factor de riesgo es la presión intraocular elevada; a ella se asocian otros factores como los antecedentes familiares, la edad, la raza, la miopía y las anomalías vasculares sistémicas.
El daño morfológico y funcional producido por el glaucoma es irreversible, por lo que el diagnóstico precoz es esencial para iniciar la terapia adecuada antes de que se produzcan déficits visuales permanentes. El diagnóstico básico del GL se basa en un examen oftalmológico completo (anamnesis, visus, examen del segmento anterior, gonioscopia, tonometría y fondo de ojo con especial atención al análisis de la papila del nervio óptico), examen del campo visual y evaluación del espesor corneal (paquimetría). Este proceso diagnóstico, que todavía hoy representa el "patrón oro" en el diagnóstico y la evaluación de la progresión del daño glaucomatoso, tiene la limitación de no permitir la detección de la patología en sus fases iniciales: el daño funcional puesto de manifiesto en el campo visual sigue de hecho de lejos a las lesiones morfológicas del nervio óptico.
En la última década se han desarrollado métodos instrumentales de alta tecnología ("hi-tech"), como la OCT, la HRT y la GDX, que permiten detectar cambios en la papila del nervio óptico y en la capa de fibras nerviosas de la retina. Estos exámenes de "alta tecnología" constituyen una valiosa ayuda para el diagnóstico precoz del glaucoma y una evaluación más precisa de la progresión de la enfermedad.

¿Cuál es la primera actitud terapéutica en caso de glaucoma?
Incluso hoy en día, la terapia fundamental del glaucoma se basa en la reducción de la presión ocular con métodos farmacológicos, láser o quirúrgicos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la finalidad de la terapia del glaucoma no debe limitarse únicamente al control de la tensión endocular, sino que debe tener en cuenta al individuo en su totalidad. De hecho, como destacan las directrices europeas, la finalidad del tratamiento del glaucoma es mantener la calidad de vida del paciente a un coste económico aceptable.
El mantenimiento de la calidad de vida implica la conservación de la función visual, escasos efectos secundarios locales y sistémicos y un régimen de tratamiento lo más sencillo posible. El concepto de coste sostenible es igualmente importante y pertinente a la luz de los limitados recursos económicos del servicio nacional de salud: esto no implica que las opciones terapéuticas deban orientarse en consecuencia hacia medicamentos o tratamientos baratos, sino que indica más bien que la gestión general de la enfermedad debe optimizarse en función de los costes (empleando monoterapias, utilizando tratamientos eficaces que reduzcan la necesidad de controles especializados excesivos, evitando los déficits funcionales, etc.).
Como es bien sabido, el primer enfoque terapéutico del glaucoma consiste en la administración de fármacos hipotónicos tópicos. Recordando los principios generales expuestos anteriormente, un fármaco antiglaucomatoso debe reunir las siguientes características:
- una acción hipotónica elevada para alcanzar el valor de presión "objetivo";
- eficacia constante en el tiempo, tanto en 24 horas como a largo plazo;
- alta tolerabilidad local y sistémica;
- eficacia con el mínimo de administraciones (dosis) para garantizar un buen "cumplimiento".
En consecuencia, el tratamiento farmacológico debe iniciarse como monoterapia, lo que permite comprobar su eficacia, reducir costes y complicaciones y mejorar el "cumplimiento". Si el fármaco es eficaz para alcanzar la presión "objetivo" y se tolera bien, debe continuarse con la misma terapia; por el contrario, si el fármaco es ineficaz y/o no se tolera, debe sustituirse por otro. Sólo en el caso de una molécula tolerada y eficaz, pero incapaz de alcanzar la presión objetivo, debe utilizarse una combinación terapéutica con otro fármaco.

Las directrices europeas sugieren todos los fármacos hipotensores en primera instancia, y los estudios identifican las prostaglandinas como los fármacos tópicos más eficaces para reducir la presión intraocular. ¿Cuál es su experiencia clínica a este respecto?
Como es bien sabido, los análogos de las prostaglandinas (PG) constituyen una categoría de moléculas con un mecanismo de acción particular y único entre los fármacos hipotensores oculares, que aumenta el flujo de salida uveoescleral. Estos fármacos, cuyo progenitor es el latanoprost, han revolucionado el tratamiento del glaucoma, orientándolo cada vez más hacia un tratamiento farmacológico en lugar de quirúrgico. Numerosos estudios clínicos han puesto de manifiesto las ventajas en términos de eficacia clínica de las PG frente a otras categorías de fármacos hipnóticos. De hecho, los análogos de las prostaglandinas expresan todas las características (expuestas anteriormente) de eficacia, tolerabilidad y "cumplimiento" que se buscan en una molécula antiglaucomatosa. Además, las PG, gracias a su particular mecanismo de acción, son extremadamente adecuadas para su combinación con todos los demás fármacos hiponotizantes.
En consecuencia, los análogos de las prostaglandinas son ahora moléculas insustituibles en nuestra práctica clínica para el tratamiento farmacológico del glaucoma.

Existen más de 10 equivalentes de latanoprost en el mercado, comercializados por diferentes empresas farmacéuticas. Cuál es su enfoque respecto a los medicamentos equivalentes?
En primer lugar, es muy importante aclarar la terminología, definición, características de eficacia y coste de un medicamento genérico o equivalente según el Servicio Nacional de Salud (SNS).
Un medicamento genérico se define como aquel que contiene la misma cantidad de principio activo y tiene la misma biodisponibilidad que otro medicamento de marca con patente caducada.
La definición de medicamento equivalente se introdujo en Italia mediante la Ley 149 de 2005. El cambio de nombre a "eequivalente". fue ordenada por el Ministerio de Sanidad, con el fin de evitar el plazo genérico podría considerarse algo reductor para este tipo de fármacos.
Sin embargo, ambos términos son correctos e identifican un medicamento que contiene la misma cantidad de principio activo y tiene la misma biodisponibilidad que otro medicamento de marca con patente caducada.
Si por el término genérico se hizo hincapié en el nombre del medicamento, que ya no es el de la marca registrada, sino el del principio activo seguido del de la empresa fabricante, con el término equivalente se subraya la equivalencia terapéutica con el medicamento originario.
Dos medicamentos bioequivalentes si su biodisponibilidad, es decir, la cantidad y la rapidez con la que el principio activo se libera y está disponible en la circulación, son equivalentes.
La bioequivalencia se demuestra mediante estudios de biodisponibilidad: si los dos medicamentos que se comparan muestran una biodisponibilidad similar, también son, por definición, terapéuticamente equivalentes y no son necesarios los estudios de equivalencia terapéutica. Sin embargo, la biodisponibilidad sólo puede evaluarse con referencia a fármacos administrados sistémicamente, mientras que este parámetro no puede evaluarse en el caso de fármacos tópicos como los colirios.
La concesión por la Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) de una Autorización de Comercialización (AC) para un medicamento equivalente se basa en la demostración de la calidad del producto y de su bioequivalencia con el medicamento originario (esta última condición sólo se aplica a los medicamentos sistémicos).
El medicamento equivalente cuesta menos que el originario porque las inversiones realizadas en investigación ya se han recuperado durante el periodo de monopolio concedido por la patente. Es bien sabido que para demostrar la eficacia y la seguridad terapéutica de un nuevo medicamento es necesario probarlo en cientos, o incluso miles, de sujetos: estas pruebas llevan obviamente tiempo e implican costes elevados. En cambio, la empresa que comercializa un medicamento genérico está exenta de demostrar la eficacia terapéutica porque, si el principio activo alcanza los mismos niveles en los tejidos que el medicamento originario (es decir, si es bioequivalente a éste), también tiene la misma eficacia terapéutica. Demostrar la bioequivalencia con un medicamento de eficacia y seguridad conocidas requiere mucho menos tiempo y costes, por lo que el medicamento genérico puede comercializarse a un precio inferior.
Cuando expira la protección de patente de un medicamento reembolsado por el SSN y se autorizan uno o varios medicamentos equivalentes, la Agencia Italiana del Medicamento (AIFA) incluye tanto el originario como los genéricos correspondientes en una lista, actualizada mensualmente, denominada lista de transparencia. En esta lista, el medicamento original y los genéricos correspondientes aparecen juntos, con el precio de referencia correspondiente. El precio de referencia corresponde al precio más bajo ofrecido en el mercado para ese medicamento y es también el precio reembolsado por el SSN. Si un medicamento aparece en la lista de transparencia y el médico no especifica en la receta que el medicamento es "no sustituible", el farmacéutico debe ofrecer al paciente el medicamento genérico ofrecido al precio de referencia. En caso de que el médico especifique "no sustituible" o el paciente no acepte la sustitución, cualquier diferencia entre el precio de referencia y el precio de venta al público correrá a cargo del paciente.
A partir de lo anterior, cabe preguntarse cuál es el papel del médico. Es un papel relativamente importante: a menudo el paciente, informado por el farmacéutico de la posibilidad de sustituir el medicamento original por el genérico, pide a su médico que confirme o niegue esta elección.
Además, en la actualidad existe una tendencia consolidada hacia la prescripción de medicamentos equivalentes, a medida que los médicos toman conciencia de que, mediante su uso, es posible conseguir importantes ahorros para el SNS, sin dejar de garantizar un tratamiento adecuado y una correcta atención farmacéutica a los ciudadanos.

Según su experiencia clínica, ¿cuándo debe someterse un paciente a un tratamiento quirúrgico?
Como bien se indica en las directrices europeas, el tratamiento quirúrgico del glaucoma está indicado cuando la terapia médica no es apropiada, no se tolera, no es eficaz y/o el paciente no la realiza adecuadamente y el glaucoma no está controlado con daño progresivo documentado o un alto riesgo de progresión de la enfermedad.
Sin embargo, por mucho que intentemos esquematizar las indicaciones de la terapia quirúrgica, la elección de realizar una intervención, en nuestra práctica clínica, es siempre muy compleja y está condicionada por múltiples factores que pueden ejemplificarse brevemente de la siguiente manera:
- el tipo de paciente (edad, "cumplimiento", necesidades personales, factores de riesgo de glaucoma, etc.);
- el tipo de glaucoma;
- el estado de la papila del nervio óptico y del campo visual (gravedad del daño glaucomatoso);
- el "objetivo" de presión alcanzado y el tipo y número de fármacos utilizados;
- el "objetivo" de presión previsto (se evaluará caso por caso);
- la seguridad de la intervención quirúrgica prevista;
- la eficacia de la intervención quirúrgica prevista (recuperación visual y consecución del "objetivo" de presión).
Dada la multiplicidad de elementos que pueden influir en la evaluación de la conveniencia o no de proceder a un tratamiento quirúrgico y, posteriormente, en la elección del método que debe aplicarse, resulta extremadamente difícil ofrecer un esquema general que pueda ayudar en una decisión que, por lo tanto, debe tomarse caso por caso.

¿Sigue siendo la trabeculectomía el "patrón oro" de la cirugía del glaucoma?
Hoy en día, la trabeculectomía sigue considerándose el procedimiento de primera elección en la cirugía del glaucoma, ya que es el que consigue un control satisfactorio de la presión intraocular a largo plazo. Este método quirúrgico, que produce una "fístula protegida" entre la cámara anterior y el espacio subconjuntival (reduciendo la presión ocular), ha sido objeto de numerosas variaciones en los más de cuarenta años transcurridos desde su invención, incluida la construcción del colgajo escleral (tamaño, forma y grosor) y del colgajo conjuntival (base del fórnix o limbo), las suturas aplicadas (número, liberables o no liberables) y el uso de antimetabolitos para reducir la cicatrización. La tasa de éxito (solo o con la adición de terapia tópica) comunicada en la literatura puede llegar a 90% dos años después de la cirugía; sin embargo, existen diferencias significativas en la definición de éxito entre los distintos autores. Además, hay que añadir que algunos pacientes requieren una repetición de la intervención y/o terapia médica adicional.
Por último, es igualmente importante recordar cómo el éxito de la trabeculectomía depende estrechamente de la creación de un calado filtrante eficaz, y cómo los cambios en la conjuntiva, inducidos por una terapia tópica prolongada, son uno de los principales factores que pueden afectar al funcionamiento de esta estructura.

¿Vamos a mencionar brevemente los problemas de cicatrización en la cirugía de filtros y los posibles trucos que pueden realizarse para limitarlos con el fin de mejorar los resultados quirúrgicos?
Como es bien sabido, la respuesta cicatricial que se produce a nivel del calado filtrante representa la principal causa de fracaso de la trabeculectomía. Este acontecimiento biológico obstruye el flujo de salida del humor acuoso y, en consecuencia, modifica el "objetivo" de presión que debe alcanzarse con la cirugía.
Los acontecimientos biológicos que inician la respuesta cicatricial son la activación de fibroblastos (resultante de incisiones quirúrgicas conjuntivales, epiesclerales y esclerales) y la activación de factores de coagulación y complemento.
Las sustancias que se suelen utilizar intraoperatoriamente para inhibir la cicatrización son las siguientes antimetabolitos y el inserciones. Los primeros pertenecen a la categoría de fármacos capaces de prevenir la formación de cicatrices tras la cirugía filtrante con el fin de favorecer el éxito quirúrgico. Los más utilizados son el 5-fluorouracilo (5-FU) y la mitomicina-C (MMC). El 5-FU es un quimioterápico en fase S que inhibe la replicación celular al integrarse en el ADN mediante una transformación fraudulenta. Se utiliza a una concentración de 25-50 mg/ml de solución no diluida. La MMC es un antibiótico anticancerígeno (aislado de la fermentación de Streptomyces Coespitosus), que se utiliza a una concentración que oscila entre 0,1 y 0,5 mg/ml, para un tiempo de aplicación de 2 a 4 minutos. En mi práctica clínica, prefiero utilizar la MMC a una concentración fija de 0,2 mg/ml, variando el tiempo de aplicación en función del caso y del grado de inhibición de los procesos de cicatrización requerido. Hay que recordar que el uso de antimetabolitos como moduladores de la cicatrización en la trabeculectomía sólo se basa en la evidencia clínica, no en la aprobación oficial (fármacos off-label).
Los insertos (Aqua Flow, SK Gel, T Flux, Healon Flow), algunos reabsorbibles otros no, están diseñados para actuar como conformadores que, al mantener los espacios, evitan el contacto prematuro entre los distintos tejidos del calado del filtro y, en consecuencia, reducen los procesos fibróticos.
Por último, los antimetabolitos administrados por vía subconjuntival y la "punción" del calado se utilizan para modular la cicatrización en el postoperatorio.

¿Es la endoftalmitis una complicación frecuente en este tipo de cirugía?
La endoftalmitis es una complicación, aunque afortunadamente poco frecuente, sin embargo extremadamente grave, que puede aparecer incluso meses o años después: puede presentarse como complicación precoz (1%) o tardía (0,2%). Los calados filtrantes más susceptibles de contaminación infecciosa son los calados quísticos, con conjuntiva fina y translúcida, con Seidel positivo y en los que hemos utilizado antimetabolitos, por lo que hay que tener especial cuidado en estas circunstancias.

Para completar nuestra entrevista, nos gustaría conocer su opinión sobre técnicas quirúrgicas alternativas a la trabeculectomía como la Canaloplastia y el Cy-pass...
La canaloplastia y el implante de Cy-pass pertenecen a las técnicas de cirugía microinvasiva del glaucoma (MIGS ).La canaloplastia utiliza un microcatéter que, al introducirse en el canal de Schlemm, lo dilata, restableciendo así las vías naturales de salida; de hecho, al provocar microfracturas de la malla trabecular, el aumento del metabolismo de la matriz extracelular y una acción indirecta sobre el cuerpo ciliar conducen a un aumento del flujo de salida trabeculo-canalicular.
El Cy-pass es un "dispositivo" tubular que, implantado en el espacio supracoroideo, aumenta el flujo de salida escleral uveal. Al aprovechar la diferencia de gradiente de presión entre la cámara anterior y el espacio supracoroideo, provoca la formación y el mantenimiento de una ciclodiastasis.
Ambas técnicas tienen la ventaja de que no dependen para su funcionamiento de la creación de un calado filtrante (factor crítico en la trabeculectomía) y, además, son métodos quirúrgicos que inducen poco traumatismo para el paciente y permiten una rápida recuperación.
Sin embargo, creo que los métodos MIGS aún deben investigarse más, mediante ensayos clínicos aleatorizados, para poner de relieve la eficacia, los resultados a largo plazo, los campos de uso y la relación coste/beneficio, también en comparación con la trabeculectomía.

¿QUÉ ES UN MEDICAMENTO EQUIVALENTE?
Un medicamento se define como equivalente a su originario si tiene las mismas características en términos de:
- principio activo;
- dosis;
- forma farmacéutica;
- vía de administración;
- indicaciones terapéuticas y contraindicaciones.
Sin embargo, los excipientes y/o conservantes pueden ser diferentes entre los dos productos.
Además, también debe existir un medicamento equivalente bioequivalente a su originador, es decir, debe garantizar una biodisponibilidad similar (mismo comportamiento cuantitativo y cualitativo tras la administración), de forma que se consigan los mismos efectos terapéuticos y/o adversos.
La bioequivalencia se demuestra mediante estudios de biodisponibilidad: si los dos medicamentos comparados presentan una biodisponibilidad similar, también son, por definición, terapéuticamente equivalentes (no son necesarios los estudios de equivalencia terapéutica).
Sin embargo, esta norma sólo se aplica a los medicamentos administrados sistémicamente y no puede aplicarse a los medicamentos tópicos, como los colirios, para los que la biodisponibilidad no es un parámetro evaluable. En este caso, la bioequivalencia se demuestra mediante estudios de equivalencia terapéutica.
Debe demostrarse la bioequivalencia entre el medicamento equivalente y el Originador, ya que una composición diferente de excipientes y/o conservantes puede alterar la distribución del principio activo en el organismo, provocando un cambio en la biodisponibilidad y, por tanto, efectos terapéuticos y/o adversos.
En el caso de composiciones cualitativas/cuantitativas idénticas entre el medicamento equivalente y el originario, evidentemente no es necesario ningún tipo de estudio, ya que no existe la posibilidad de una distribución diferente de los dos medicamentos en el organismo.

Fuente: Agencia Europea de Medicamentos (EMA) - Food and Drug Administration (FDA)

Resumiendo:
BIODISPONIBILIDAD = distribución similar en el organismo, demostrable mediante estudios de comparación de curvas AUC, Cmax y Tmax entre el medicamento equivalente y Originator.
EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA = eficacia clínica coincidente (efectos terapéuticos y/o adversos similares)
BIOEQUIVALENCIA = distribución similar en el organismo (BIODISPONIBILIDAD) de forma que se obtengan los mismos efectos terapéuticos y/o adversos (EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA)

Fuente: Agencia Europea de Medicamentos (EMA) - Food and Drug Administration (FDA)

Dr. Carmelo Chines
Director responsable