El virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) es un virus neurotr贸pico de ADN de doble cadena que puede causar una gran variedad de infecciones, entre ellas muchas enfermedades oculares.
Epidemiolog铆a
El VHS-1 infecta a 66% de la poblaci贸n mundial, en particular a 65% de los estadounidenses y a m谩s de 50% de los europeos. Curiosamente, la seroprevalencia del VHS-1 en los pa铆ses en desarrollo est谩 disminuyendo, aunque sigue superando los 90% en pa铆ses como Am茅rica Latina y el 脕frica subsahariana.
Infecci贸n ocular herp茅tica
El VHS-1 entra en contacto por primera vez con el ojo a nivel del epitelio corneal: una vez que penetra en la c茅lula hu茅sped, puede desencadenar una infecci贸n l铆tica, liberando una multitud de viriones capaces de infectar las c茅lulas vecinas.
A continuaci贸n, el virus viaja al ganglio del trig茅mino a trav茅s de las c茅lulas neuronales aferentes y establece aqu铆 una infecci贸n latente. Se trata de una infecci贸n latente episomal: en lugar de integrar su genoma en el ADN del hu茅sped como los retrovirus, el VHS-1 permanece latente en el n煤cleo de la c茅lula hu茅sped, donde puede persistir durante toda la vida.
Reactivaci贸n del VHS-1
En muchos casos, el VHS-1 latente puede reactivarse y volver al lugar de la infecci贸n inicial. Los episodios de reactivaci贸n empeoran la enfermedad ocular herp茅tica y aumentan las probabilidades de desarrollar enfermedades gravesincluida la p茅rdida significativa de visi贸n o, en casos extremos, la ceguera.
Complicaciones y evoluci贸n
Las infecciones oculares por herpes simple tipo 1 pueden evolucionar hacia una amplia gama de enfermedades, como blefaritis, conjuntivitis, uve铆tis, retinitis y queratitis. Lo m谩s frecuente es que las infecciones se produzcan de forma unilateral, pero los pacientes inmunodeprimidos tienen un mayor riesgo de desarrollar una infecci贸n bilateral. Las enfermedades oculares m谩s frecuentes causadas por el VHS-1 afectan a las capas m谩s externas de la superficie ocular y representan el 50% de las manifestaciones patol贸gicas. La manifestaci贸n m谩s grave de las infecciones herp茅ticas oculares es la queratitis estromal: los pacientes con esta afecci贸n experimentan episodios recurrentes de reactivaci贸n y cada recurrencia da帽a a煤n m谩s la c贸rnea.
Retos y avances en el control del herpes ocular
El herpes ocular es una infecci贸n que dura toda la vida y encontrar un tratamiento para el VHS siempre ha sido un reto para m茅dicos y cient铆ficos, teniendo en cuenta tambi茅n la ausencia de una vacuna para esta infecci贸n.
Aciclovir y otros an谩logos de nucle贸sidos
Los f谩rmacos aprobados para el tratamiento del herpes ocular son principalmente an谩logos de nucle贸sidos que han demostrado muchos efectos positivos en el paciente.
Hasta la fecha, el aciclovir, un an谩logo de nucle贸sido de purina que inhibe la replicaci贸n del VHS-1, es el principal tratamiento y puede administrarse a los pacientes por v铆a t贸pica, oral o intravenosa.
Varios estudios informan de que el aciclovir tambi茅n tiene efectos beneficiosos cuando se administra como tratamiento profil谩ctico para prevenir las infecciones recurrentes.
En los pacientes inmunodeprimidos puede producirse resistencia a los f谩rmacos. Sin embargo, se ha demostrado que la administraci贸n t贸pica reduce la aparici贸n de resistencias y tambi茅n mitiga los efectos farmacol贸gicos asociados al uso a largo plazo.
Nuevas tecnolog铆as y terapias emergentes
Los an谩logos de nucle贸sidos son la 煤nica clase importante de f谩rmacos aprobados actualmente para el tratamiento de las infecciones oculares por Herpes Simple tipo 1. Sin embargo, dados los retos debidos a la aparici贸n de farmacorresistencia, se est谩n investigando nuevas opciones de tratamiento.
Un agente prometedor es el BX795, un conocido inhibidor de la PDK1. El BX795 inhibe la fosforilaci贸n de Akt en Ser473 e impide el flujo descendente de la hiperfosforilaci贸n de la prote铆na 1 de uni贸n al factor de iniciaci贸n de la traducci贸n eucari贸tica (4E-BP1). Se ha demostrado que la estimulaci贸n de la se帽alizaci贸n Akt a la entrada del virus y la posterior activaci贸n del complejo mTORC1 aumentan la s铆ntesis de prote铆nas virales, por lo que la inhibici贸n de esta v铆a es una forma eficaz de prevenir las actividades virales dentro de la c茅lula.
Tambi茅n se est谩n estudiando los apt谩meros, peque帽os oligonucle贸tidos capaces de unirse a una amplia variedad de dianas moleculares. Recientemente, se han identificado dos apt谩meros de ARN (apt谩mero-1 y apt谩mero-5) que pueden unirse con muy alta especificidad a la prote铆na gD del VHS-1, inhibiendo su interacci贸n con su receptor HVEM. Los apt谩meros no inducen toxicidad, por lo que podr铆an resultar una opci贸n terap茅utica prometedora.
Las terapias con p茅ptidos cati贸nicos son otra estrategia que ha demostrado su capacidad para inhibir la infecci贸n ocular por VHS-1 en modelos in vivo.
Sin embargo, la eficacia de los tratamientos emergentes no se ha demostrado en el caso de las infecciones latentes. Este necesidad insatisfecha podr铆a cumplirse mediante el uso de la t茅cnica CRISPR/Cas9. Se trata de una tecnolog铆a derivada de los sistemas inmunitarios adaptativos de las bacterias: en estos microorganismos, el sistema CRISPR/Cas utiliza p茅ptidos de ARN para degradar el material gen茅tico de fagos y otros virus.
Los sistemas actuales son capaces de reducir significativamente la replicaci贸n del VHS-1 tanto en c茅lulas infectadas como en c茅lulas en las que el VHS-1 est谩 quiescente. Ser谩n necesarios futuros estudios in vitro e in vivo para optimizar el tratamiento y examinar los efectos de CRISPR/Cas9 en las infecciones por VHS-1.
Otra opci贸n de tratamiento viable es el OGT 2115, un inhibidor de la actividad de la enzima heparanasa (endo-尾-d-glucuronidasa,HPSE), que no ejerce sus efectos inhibiendo la replicaci贸n viral, sino que act煤a dificultando la eliminaci贸n del virus de las c茅lulas mediante la inhibici贸n de la HPSE (una prote铆na importante para la liberaci贸n del VHS-1 de las c茅lulas infectadas).
Dado que las terapias antivirales actuales pueden provocar resistencia a los f谩rmacos, especialmente en pacientes cuyo sistema inmunitario est谩 comprometido, estudios recientes muestran que el uso de anticuerpos como agentes antivirales podr铆a ser una alternativa eficaz a las terapias tradicionales en esta poblaci贸n de pacientes.
Le nuevas opciones de tratamiento muestran amplios m谩rgenes de 茅xito y crecimiento. Se necesitan m谩s estudios para convertir estos nuevos agentes antivirales en opciones terap茅uticas reales para prevenir o tratar las infecciones oculares por VHS-1.
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