El virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) es un virus neurotrópico de ADN de doble cadena que puede causar una gran variedad de infecciones, entre ellas muchas enfermedades oculares.
El VHS-1 infecta a 66% de la población mundial, en particular a 65% de los estadounidenses y a más de 50% de los europeos. Curiosamente, la seroprevalencia del VHS-1 en los países en desarrollo está disminuyendo, aunque sigue superando los 90% en países como América Latina y el África subsahariana.
El VHS-1 entra en contacto por primera vez con el ojo a nivel del epitelio corneal: una vez que penetra en la célula huésped, puede desencadenar una infección lítica, liberando una multitud de viriones capaces de infectar las células vecinas. Por consiguiente, el virus se desplaza, al ganglio del trigémino a través de las células neuronales aferentes y aquí establece una infección latente. Se trata de una infección latente episomal: en lugar de integrar su genoma en el ADN del huésped como los retrovirus, el VHS-1 permanece latente en el núcleo de la célula huésped, donde puede persistir durante toda la vida. En muchos casos, el VHS-1 latente puede reactivarse y volver al lugar de la infección inicial. Los episodios de reactivación empeoran la enfermedad ocular herpética y aumentan las probabilidades de desarrollar enfermedades gravesincluida la pérdida significativa de visión o, en casos extremos, la ceguera.
Las infecciones oculares por herpes simple tipo 1 pueden evolucionar hacia una amplia gama de enfermedades, como blefaritis, conjuntivitis, uveítis, retinitis y queratitis. Lo más frecuente es que las infecciones se produzcan de forma unilateral, pero los pacientes inmunodeprimidos tienen un mayor riesgo de desarrollar una infección bilateral. Las enfermedades oculares más frecuentes causadas por el VHS-1 afectan a las capas más externas de la superficie ocular y representan el 50% de las manifestaciones de la enfermedad. La manifestación más grave de las infecciones herpéticas oculares es la queratitis estromal: los pacientes con esta afección experimentan episodios recurrentes de reactivación y cada recurrencia daña aún más la córnea.
Retos y avances en el control del herpes ocular
El herpes ocular es una infección que dura toda la vida y encontrar un tratamiento para el VHS siempre ha sido un reto para médicos y científicos, teniendo en cuenta también la ausencia de una vacuna para esta infección.
Aciclovir y otros análogos de nucleósidos
Los fármacos aprobados para el tratamiento del herpes ocular son principalmente análogos de nucleósidos, que han demostrado muchos efectos positivos en el paciente.
Hasta la fecha, el aciclovir, un análogo nucleósido de la purina que inhibe la replicación del VHS-1, es el principal tratamiento y puede administrarse a los pacientes por vía tópica, oral o intravenosa. Varios estudios informan de que el aciclovir también tiene efectos beneficiosos cuando se administra como terapia profiláctica para prevenir las infecciones recurrentes.
En los pacientes inmunodeprimidos puede producirse resistencia a los fármacos. Sin embargo, se ha demostrado que la administración tópica reduce la aparición de resistencias y también mitiga los efectos farmacológicos asociados al uso a largo plazo.
Nuevas tecnologías y terapias emergentes
Los análogos de nucleósidos son la única clase importante de fármacos aprobados actualmente para el tratamiento de las infecciones oculares por Herpes Simple tipo 1. Sin embargo, dados los retos debidos a la aparición de farmacorresistencia, se están investigando nuevas opciones de tratamiento.
Un agente prometedor es el BX795, un conocido inhibidor de la PDK1. El BX795 inhibe la fosforilación de Akt en Ser473 e impide el flujo descendente de la hiperfosforilación de la proteína 1 de unión al factor de iniciación de la traducción eucariótica (4E-BP1). Se ha demostrado que la estimulación de la señalización Akt a la entrada del virus y la posterior activación del complejo mTORC1 aumentan la síntesis de proteínas virales, por lo que la inhibición de esta vía es una forma eficaz de prevenir las actividades virales dentro de la célula.
También se están estudiando los aptámeros, pequeños oligonucleótidos capaces de unirse a una amplia variedad de dianas moleculares. Recientemente, se han identificado dos aptámeros de ARN (aptámero-1 y aptámero-5) que pueden unirse con muy alta especificidad a la proteína gD del VHS-1, inhibiendo su interacción con su receptor HVEM. Los aptámeros no inducen toxicidad, por lo que podrían resultar una opción terapéutica prometedora.
Las terapias con péptidos catiónicos son otra estrategia que ha demostrado su capacidad para inhibir la infección ocular por VHS-1 en modelos in vivo.
Sin embargo, la eficacia de los tratamientos emergentes no se ha demostrado en el caso de las infecciones latentes. Este necesidad insatisfecha podría cumplirse mediante el uso de la técnica CRISPR/Cas9. Se trata de una tecnología derivada de los sistemas inmunitarios adaptativos de las bacterias: en estos microorganismos, el sistema CRISPR/Cas utiliza péptidos de ARN para degradar el material genético de los fagos y otros virus. Los sistemas actuales son capaces de reducir significativamente la replicación del VHS-1 tanto en células infectadas como en células en las que el VHS-1 está quiescente. Serán necesarios futuros estudios in vitro e in vivo para optimizar el tratamiento y examinar los efectos de CRISPR/Cas9 en las infecciones por VHS-1.
Otra buena opción de tratamiento es el OGT 2115, un inhibidor de la actividad de la enzima heparanasa (endo-β-d-glucuronidasa,HPSE), que no ejerce sus efectos inhibiendo la replicación viral, sino que actúa obstaculizando la eliminación del virus de las células mediante la inhibición de la HPSE (una proteína importante para la liberación del VHS-1 de las células infectadas).
Dado que las terapias antivirales actuales pueden provocar resistencia a los fármacos, especialmente en pacientes cuyo sistema inmunitario está comprometido, estudios recientes muestran que el uso de anticuerpos como agentes antivirales podría ser una alternativa eficaz a las terapias tradicionales en esta población de pacientes.
Las nuevas opciones de tratamiento muestran amplios márgenes de éxito y crecimiento. Se necesitan más estudios para convertir estos nuevos agentes antivirales en verdaderas opciones de tratamiento para prevenir o tratar las infecciones oculares por VHS-1.
Bibliografía:
Dr. Carmelo Chines
Director responsable
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