Las retinopatías ligadas al cromosoma X representan un grupo de enfermedades hereditarias de la retina, que son una causa importante de ceguera en el niños. Al tratarse de un grupo heterogéneo de enfermedades, los mecanismos patogenéticos subyacentes a estas enfermedades también pueden diferir. Sin embargo, las retinopatías ligadas al cromosoma X suelen estar causadas por mutaciones genéticas que dan lugar a una pérdida de función de determinadas proteínas y, por este motivo, representan una diana excelente para las estrategias de terapia génica.
Muchas de las retinopatías ligadas al cromosoma X son transmitidas a su descendencia por madres portadoras sanas (es decir, que no desarrollan la enfermedad pero pueden transmitirla) y esto, con el tiempo, ha ayudado a los médicos a saber cada vez más sobre cómo se heredan estas enfermedades.
Datos publicados recientemente por el Centro de Degeneraciones Hereditarias de la Retina de la Universidad de Pensilvania hallaron una base genética en 52% de pacientes con retinopatía, y de ellos, 17% tenían retinopatía relacionada con el cromosoma X.
La herencia relacionada con el cromosoma X y el modo genético de transmisión de las retinopatías
Las enfermedades causadas por variaciones en la secuencia de los genes del cromosoma X se conocen como enfermedades "ligadas al cromosoma X".
Los cromosomas X e Y se denominan cromosomas sexuales porque determinan el sexo del feto (XX para las mujeres y XY para los hombres). El cromosoma X contiene unos 1.000 genes, mientras que el cromosoma Y contiene unos 70 genes. Para equilibrar esta gran diferencia, uno de los dos cromosomas X, en la mujer, sufre un fenómeno llamado "inactivación". Se trata de un proceso fisiológico que provoca el silenciamiento aleatorio de uno de los dos cromosomas X, cuyos genes, en consecuencia, no se expresan.
Algunos de los genes relacionados con el cromosoma X que se han identificado como causantes de enfermedades de la retina, como el RPGR, RP2 e CACNA1F (asociados a la retinosis pigmentaria y otras retinopatías) sufren una inactivación completa.
Ciertos genes relacionados con el desarrollo de retinopatías
Como ya se ha mencionado, existen muchas formas de retinopatías vinculadas a mutaciones o a la inactivación de genes del cromosoma X. Entre ellas, algunas de las más frecuentes están vinculadas a los siguientes genes:
- RPGR
RPGR (retinitis pigmentosa GTPase regulator) fue el primer gen identificado como causa de la retinosis pigmentaria relacionada con el cromosoma X.
Las mutaciones de RPGR son responsables de varios tipos de enfermedades, como la distrofia de conos y bastones (70%), la distrofia de conos y bastones (6-23%) y la distrofia de conos (7%).
La retinosis pigmentaria (RP) muestra herencia relacionada con el cromosoma X en pacientes 8-16% con una prevalencia de varones afectados de aproximadamente 1:15.000-1:26.000. El gen RPGR es responsable de más de 70% de estos casos. La RP ligada al X suele tener un fenotipo más grave y suele aparecer durante la infancia (de media a los 5 años de edad).
- RP2
El gen de la retinosis pigmentaria RP2 fue el segundo gen identificado como causa de la RP ligada al cromosoma X. Las mutaciones en este gen son responsables de aproximadamente el 10-20% de los casos de RP ligada al X. Los pacientes presentan características típicas de la RP, como ceguera nocturna, constricción del campo visual y la consiguiente reducción de la agudeza visual.
- CHM
Variantes genéticas CHM son responsables de la degeneración coriorretiniana en la coroideremia.
La coroideremia afecta a entre 1:50.000 y 1:100.000 personas, con una alta prevalencia en Finlandia. Los varones desarrollan síntomas de nictalopía en la primera década de vida, seguidos de una constricción progresiva del campo visual. También se ha descrito que los pacientes con coroideremia presentan una reducción generalizada de la visión de los colores, evidente desde el principio de la enfermedad. La coroideremia suele ser una enfermedad retiniana aislada, pero también se han observado asociaciones sindrómicas. En estos casos, la enfermedad se asocia a pérdida de audición, deterioro cognitivo, labio leporino y paladar hendido, deformidades esqueléticas y acroqueratosis.
- RS1
La retinosquisis ligada al cromosoma X es una enfermedad que afecta aproximadamente a 1:15.000-1:30.000 individuos varones, que suelen presentar síntomas de visión central reducida en la edad escolar, estrabismo o anisometropía. El pronóstico suele ser relativamente bueno en la infancia, a menos que se produzca un desprendimiento de retina o una hemorragia vítrea, que se asocian a un mal pronóstico. Aproximadamente el 50% de los pacientes también presentan alteraciones retinianas periféricas. Un subgrupo de pacientes presenta retinosquisis bullosa, que suele presentarse en la infancia con estrabismo, reducción significativa de la visión, nistagmo, moscas volantes secundarias a hemorragia vítrea o pupilas de forma irregular.
Terapias génicas experimentales
En la actualidad se están realizando ensayos clínicos de varias terapias nuevas para las retinopatías y es probable que se sigan desarrollando en los próximos años. Los enfoques terapéuticos pueden clasificarse en dos tipos: los que pretenden ralentizar el ritmo de degeneración y minimizar la pérdida de función visual, y los que pretenden restaurar la función visual en la fase terminal de la enfermedad.
La terapia génica es el enfoque terapéutico más avanzado para las variantes que causan pérdida de función, y ya se dispone de un tratamiento autorizado de sustitución génica para la enfermedad autosómica recesiva asociada al gen RPE65.
Otros métodos se encuentran en diversas fases de desarrollo y aún no se han aplicado a las retinopatías relacionadas con el cromosoma X, pero parecen prometedores. Entre ellos se encuentran los oligonucleótidos antisentido (que son pequeñas moléculas que alteran la expresión del ARN), la edición de genes (por ejemplo, la técnica CRISPR/cas-9, desarrollada recientemente) y la edición del ARN.
Otros enfoques incluyen fármacos locales o sistémicos destinados a mejorar la supervivencia celular.
Bibliografía
Dr. Carmelo Chines
Director responsable
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