Los avances en el campo de la terapia génica para la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) están cambiando profundamente nuestra comprensión de esta enfermedad rara y debilitante, que afecta sobre todo a adultos jóvenes y provoca la pérdida repentina de visión en uno o ambos ojos, normalmente en torno a los 20 años.
Noticias de investigación genética
El profesor Alfredo Sadun, neurooftalmólogo que dirige el Departamento de Oftalmología del Instituto Oftalmológico Doheny de la Universidad de California, dirigió un estudio innovador sobre los efectos de la terapia génica en la LHON. El trabajo de su equipo de investigación dio a conocer un resultado sorprendente: la inyección de vectores virales AAV2 mejoró la visión de los pacientes con LHON en ambos ojos, a pesar de que la inyección se administró en un solo ojo.
Terapia génica en la LHON
La terapia génica para la LHON se basa en el uso de vectores virales para introducir genes correctores en las células afectadas por la enfermedad.
I vectores virales son virus modificados genéticamente capaces de transmitir y expresar genes específicos dentro de las células huésped. Estos virus aprovechan su capacidad natural para infectar células y liberar su material genético, lo que permite insertar genes externos, conocidos como "transgenes", en el genoma de la célula huésped.
En el caso de la LHON, elVirus adeno-asociado de tipo 2 (AAV2), inyectado por vía intravítrea como vehículo para transportar el material genético correcto a las células diana.
Efectos inesperados de la terapia génica
A las 96 semanas de la inyección de rAAV2/2-ND4, los pacientes con LHON portadores de la mutación m.11778G>A y tratados en los 6 meses siguientes a la pérdida de visión presentaron mejoras visuales tanto en el ojo que había recibido la inyección como en el ojo contralateral.
La presencia del gen corrector en ambos ojos sugiere un mecanismo de difusión que, según las hipótesis de los científicos, podría implicar al sistema nervioso central o a otras vías aún no identificadas, como el sistema linfático u otros fluidos corporales.
Implicaciones para otras enfermedades oculares
Los descubrimientos realizados en el tratamiento de la LHON podrían aplicarse a otras enfermedades hereditarias de la retina, como la amaurosis congénita de Leber y la retinosis pigmentaria, para las que actualmente no existen tratamientos eficaces.
Retos y límites de la terapia
A pesar de los prometedores resultados, la terapia génica aún presenta algunos aspectos críticos, como:
- Reacciones inmunitariaslos pacientes podrían desarrollar respuestas inmunitarias contra los vectores virales.
- Eficacia a largo plazoLa duración de los efectos positivos de la terapia aún no está definida.
- Costes y accesibilidadLa producción y aplicación de la terapia génica implican costes elevados.
Superar estos obstáculos será esencial para el éxito futuro de las terapias génicas.
Resultados de ensayos clínicos
En el estudio del Instituto Oftalmológico Doheny participaron dos pacientes con LHON tratados con terapia génica. Ambos pacientes recibieron una inyección del vector AAV2 en un ojo, mientras que el otro ojo se utilizó como control.
- Paciente 1mostró una distribución del gen corrector en ambos ojos, con una mayor concentración en el ojo tratado.
- Paciente 2fue similar, pero con menos inflamación tras el tratamiento.
Observaciones post mortem
Lamentablemente, los dos pacientes tratados con AAV2 intravítreo fallecieron, lo que brindó la oportunidad de realizar análisis post mortem de sus tejidos oculares para evaluar la presencia y distribución del gen corrector.
El análisis confirmó la presencia bilateral del gen en los tejidos retinianos, lo que corrobora las observaciones clínicas. Estos datos resultaron cruciales para comprender mejor cómo interactúa la terapia génica con las células oculares.
Diferencias entre pacientes
Las diferencias en los resultados observados en los dos pacientes subrayan la complejidad de los efectos de la terapia génica.
- Respuesta inmunitaria: Varía en función de factores individuales.
- Distribución de genesPuede variar en función de la biología específica del individuo.
Estas variaciones indican la necesidad de personalizar los tratamientos para optimizar los resultados.
Impactos a largo plazo
Se ha demostrado que la terapia génica mejora la visión en pacientes con LHON, pero la duración de la respuesta positiva y la posibilidad de efectos secundarios a largo plazo requieren un seguimiento prolongado de los pacientes tratados.
Además, parece que la edad de los pacientes puede influir significativamente en la eficacia de la terapia génica.
Los estudios sugieren que:
- Jóvenes adultosPueden responder mejor al tratamiento, debido a una mayor plasticidad biológica.
- MayoresPueden tener una respuesta potencialmente reducida.
Estos resultados son cruciales para optimizar los protocolos de tratamiento.
Perspectivas para futuros tratamientos
Los descubrimientos actuales abren el camino a nuevas posibilidades para el tratamiento de otras enfermedades oculares genéticas, mediante:
- Ampliación de las indicaciones terapéuticas
- Desarrollo de nuevos transportistas
- Mayor eficacia y seguridad.
Nuevas líneas de investigación
El futuro de la terapia génica es prometedor, pero requiere más investigación que debería centrarse en áreas hasta ahora poco exploradas.
- Mecanismos de acción a nivel celular: Estudiar cómo influyen los genes en las células diana.
- Vías de difusión de los genes: Para comprender mejor cómo se propagan los genes por el organismo.
I tejidos vasculares y linfáticos podría desempeñar un papel crucial en la propagación del gen corrector. Los científicos están estudiando si estos tejidos pueden utilizarse como vectores naturales para la distribución del gen.
La identificación de nuevos circuitos de transferencia genética podría revolucionar la forma de diseñar los tratamientos.
Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, Moster ML, Biousse V, Vignal-Clermont C, Sergott RC, Klopstock T, Sadun AA, Barboni P, DeBusk AA, Girmens JF, Rudolph G, Karanjia R, Taiel M, Blouin L, Smits G, Katz B, Sahel JA; LHON Study Group. Eficacia y seguridad de la terapia génica intravítrea para la neuropatía óptica hereditaria de Leber tratada en los 6 meses siguientes a la aparición de la enfermedad. Ophthalmology. 2021 Mayo;128(5):649-660. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.12.012.
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