Maculopatías hereditarias: genes y C

Las maculopatías hereditarias constituyen el grupo genéticamente más heterogéneo de enfermedades hereditarias en humanos. Pueden heredarse por vía:
– autosómico recesivocuando se alteran dos copias del mismo gen
– autosómico dominantecuando una copia de un gen es normal y la otra está mutada)
– Ligado al cromosoma Xcuando el defecto está localizado en el cromosoma sexual X y el varón está enfermo de XY, mientras que la mujer XX es portadora sana.

Las maculopatías hereditarias provocan una pérdida progresiva de visión debido a un desarrollo anormal o a la disfunción o degeneración de los fotorreceptores o del epitelio pigmentario de la retina. La prevalencia mundial es de 1:1.380 individuos, con aproximadamente 5,5 millones de personas posiblemente afectadas.

El primer gen causante de maculopatía hereditaria se identificó en 1990, después se descubrieron una media de 9 genes al año entre 1990 y 2021, y en la actualidad hay 280 genes identificados y se ha alcanzado una meseta, lo que indica que aún puede haber algunos genes que no se hayan identificado, pero la mayoría están incluidos en las mutaciones ya identificadas.

Las alteraciones genéticas identificadas se manifiestan con diversos grados de gravedad, que van desde la ceguera o la baja visión en la infancia y la adolescencia temprana hasta la pérdida progresiva de visión durante la vida adulta.

La forma más común de enfermedad hereditaria de la retina es la retinosis pigmentaria, seguida de la degeneración de conos y bastones, la amaurosis congénita de Leber y las distrofias maculares hereditarias. En la mayoría de los casos, las maculopatías hereditarias dan lugar exclusivamente a manifestaciones oculares, es decir, son "no sindrómicas", pero también se han descrito unos 70 tipos de formas sindrómicas, de las cuales el síndrome de Usher es la más frecuente.

Terapia: actualidad y perspectivas

El desarrollo de opciones terapéuticas completas y eficaces para las maculopatías hereditarias es sin duda un gran reto para los científicos e investigadores, y en los últimos años se han logrado importantes avances en los enfoques basados en la sustitución de genes defectuososcomo la terapia génica y los agentes farmacológicos dirigidos, o en la corrección de mutacionescomo la terapia de lectura traslacional y los oligonucleótidos antisentido (ASO: fragmentos artificiales de ADN construidos con el fin de unir y bloquear un ARN mensajero específico).

También se están desarrollando enfoques no genéticos basados en la neuroprotección y la regeneración, como la terapia con células madre y los implantes quirúrgicos de retina.

En lo que respecta a la terapia génica, los enfoques basados en vectores antirretrovirales (AAV) presentan horizontes muy prometedores, aunque no pueden utilizarse para genes muy grandes. Además, por desgracia, también pueden formarse anticuerpos neutralizantes contra los AAV que pueden atenuar la eficacia de las terapias basadas en vectores antirretrovirales.

En un estudio publicado recientemente en el New England Journal of Medicine, "Edición genética para la degeneración de retina asociada a CEP290", los investigadores probaron la seguridad y eficacia de EDIT-101, una terapia experimental de edición génica mediante tecnología CRISPR en pacientes nacidos con una forma de degeneración retiniana asociada al CEP290. CRISPR-Cas9 permite tratar mutaciones en genes más grandes que aquellos para los que sería utilizable la terapia con adenovectores virales, y CEP290 es demasiado grande para caber en un AAV típico.

CRISPR-Cas9 ofrece una serie de ventajas sobre otras tecnologías de edición genética, hasta el punto de que este enfoque es uno de los que realmente se pueden utilizar. No obstante, hay que tener en cuenta que no se trata de un tratamiento que restaure la función visual anterior del paciente, pero sí permite mejoras importantes. En el estudio, realizado por un grupo de universidades estadounidenses, se trató con inyecciones de EDIT-10 a 12 adultos de entre 17 y 63 años y a dos niños de entre 9 y 14 años. En comparación con el valor inicial, 6 de los participantes informaron de una mejora significativa de la visión fotópica mediada por conos, y de estos pacientes 5 informaron de una mejora en al menos otro parámetro visual significativo. En comparación con el valor inicial, nueve participantes (64%) notificaron una mejora significativa de la agudeza visual mejor corregida, la sensibilidad a la luz roja y la puntuación de la prueba de movilidad. Además, se observó una mejora significativa en la puntuación de la calidad de vida relacionada con la visión en seis pacientes.

Sobre el tema de las maculopatías, véase también:

• Enfermedad de Stargardt: nuevas esperanzas para los pacientes - Oculista Italiano
• Atrofia geográfica y AI - Oculist Italiano

• Pierce EA, Aleman TS, Jayasundera KT, et al. Gene Editing for CEP290-Degeneración retiniana asociada. N Engl J Med. 2024 Jun 6;390(21):1972-1984. doi: 10.1056/NEJMoa2309915. Epub 2024 6 de mayo. PMID: 38709228.
• Ben-Yosef T. Enfermedades hereditarias de la retina. Int J Mol Sci. 2022 Nov 3;23(21):13467. doi: 10.3390/ijms232113467. PMID: 36362249; PMCID: PMC9654499.
• Del Pozo-Valero, M.; Riveiro-Alvarez, R.; Martin-Merida, I.; et al. Impact of Next Generation Sequencing in Unraveling the Genetics of 1036 Spanish Families With Inherited Macular Dystrophies. Investig. Opthalmology Vis. Sci. 2022, 63, 11.