Los avances en el campo de la terapia g茅nica para la neuropat铆a 贸ptica hereditaria de Leber (NOHL) est谩n cambiando profundamente nuestra comprensi贸n de esta enfermedad rara y debilitante, que afecta sobre todo a adultos j贸venes y provoca la p茅rdida repentina de visi贸n en uno o ambos ojos, normalmente en torno a los 20 a帽os.
Noticias de investigaci贸n gen茅tica
El profesor Alfredo Sadun, neurooftalm贸logo que dirige el Departamento de Oftalmolog铆a del Instituto Oftalmol贸gico Doheny de la Universidad de California, dirigi贸 un estudio innovador sobre los efectos de la terapia g茅nica en la LHON. El trabajo de su equipo de investigaci贸n dio a conocer un resultado sorprendente: la inyecci贸n de vectores virales AAV2 mejor贸 la visi贸n de los pacientes con LHON en ambos ojos, a pesar de que la inyecci贸n se administr贸 en un solo ojo.
Terapia g茅nica en la LHON
La terapia g茅nica para la LHON se basa en el uso de vectores virales para introducir genes correctores en las c茅lulas afectadas por la enfermedad.
I vectores virales son virus modificados gen茅ticamente capaces de transmitir y expresar genes espec铆ficos dentro de las c茅lulas hu茅sped. Estos virus aprovechan su capacidad natural para infectar c茅lulas y liberar su material gen茅tico, lo que permite insertar genes externos, conocidos como "transgenes", en el genoma de la c茅lula hu茅sped.
En el caso de la LHON, elVirus adeno-asociado de tipo 2 (AAV2), inyectado por v铆a intrav铆trea como veh铆culo para transportar el material gen茅tico correcto a las c茅lulas diana.
Efectos inesperados de la terapia g茅nica
A las 96 semanas de la inyecci贸n de rAAV2/2-ND4, los pacientes con LHON portadores de la mutaci贸n m.11778G>A y tratados en los 6 meses siguientes a la p茅rdida de visi贸n presentaron mejoras visuales tanto en el ojo que hab铆a recibido la inyecci贸n como en el ojo contralateral.
La presencia del gen corrector en ambos ojos sugiere un mecanismo de difusi贸n que, seg煤n las hip贸tesis de los cient铆ficos, podr铆a implicar al sistema nervioso central o a otras v铆as a煤n no identificadas, como el sistema linf谩tico u otros fluidos corporales.
Implicaciones para otras enfermedades oculares
Los descubrimientos realizados en el tratamiento de la LHON podr铆an aplicarse a otras enfermedades hereditarias de la retina, como la amaurosis cong茅nita de Leber y la retinosis pigmentaria, para las que actualmente no existen tratamientos eficaces.
Retos y l铆mites de la terapia
A pesar de los prometedores resultados, la terapia g茅nica a煤n presenta algunos aspectos cr铆ticos, como:
- Reacciones inmunitariaslos pacientes podr铆an desarrollar respuestas inmunitarias contra los vectores virales.
- Eficacia a largo plazoLa duraci贸n de los efectos positivos de la terapia a煤n no est谩 definida.
- Costes y accesibilidadLa producci贸n y aplicaci贸n de la terapia g茅nica implican costes elevados.
Superar estos obst谩culos ser谩 esencial para el 茅xito futuro de las terapias g茅nicas.
Resultados de ensayos cl铆nicos
En el estudio del Instituto Oftalmol贸gico Doheny participaron dos pacientes con LHON tratados con terapia g茅nica. Ambos pacientes recibieron una inyecci贸n del vector AAV2 en un ojo, mientras que el otro ojo se utiliz贸 como control.
- Paciente 1mostr贸 una distribuci贸n del gen corrector en ambos ojos, con una mayor concentraci贸n en el ojo tratado.
- Paciente 2fue similar, pero con menos inflamaci贸n tras el tratamiento.
Observaciones post mortem
Lamentablemente, los dos pacientes tratados con AAV2 intrav铆treo fallecieron, lo que brind贸 la oportunidad de realizar an谩lisis post mortem de sus tejidos oculares para evaluar la presencia y distribuci贸n del gen corrector.
El an谩lisis confirm贸 la presencia bilateral del gen en los tejidos retinianos, lo que corrobora las observaciones cl铆nicas. Estos datos resultaron cruciales para comprender mejor c贸mo interact煤a la terapia g茅nica con las c茅lulas oculares.
Diferencias entre pacientes
Las diferencias en los resultados observados en los dos pacientes subrayan la complejidad de los efectos de la terapia g茅nica.
- Respuesta inmunitaria: Var铆a en funci贸n de factores individuales.
- Distribuci贸n de genesPuede variar en funci贸n de la biolog铆a espec铆fica del individuo.
Estas variaciones indican la necesidad de personalizar los tratamientos para optimizar los resultados.
Impactos a largo plazo
Se ha demostrado que la terapia g茅nica mejora la visi贸n en pacientes con LHON, pero la duraci贸n de la respuesta positiva y la posibilidad de efectos secundarios a largo plazo requieren un seguimiento prolongado de los pacientes tratados.
Adem谩s, parece que la edad de los pacientes puede influir significativamente en la eficacia de la terapia g茅nica.
Los estudios sugieren que:
- J贸venes adultosPueden responder mejor al tratamiento, debido a una mayor plasticidad biol贸gica.
- MayoresPueden tener una respuesta potencialmente reducida.
Estos resultados son cruciales para optimizar los protocolos de tratamiento.
Perspectivas para futuros tratamientos
Los descubrimientos actuales abren el camino a nuevas posibilidades para el tratamiento de otras enfermedades oculares gen茅ticas, mediante:
- Ampliaci贸n de las indicaciones terap茅uticas
- Desarrollo de nuevos transportistas
- Mayor eficacia y seguridad.
Nuevas l铆neas de investigaci贸n
El futuro de la terapia g茅nica es prometedor, pero requiere m谩s investigaci贸n que deber铆a centrarse en 谩reas hasta ahora poco exploradas.
- Mecanismos de acci贸n a nivel celular: Estudiar c贸mo influyen los genes en las c茅lulas diana.
- V铆as de difusi贸n de los genes: Para comprender mejor c贸mo se propagan los genes por el organismo.
I tejidos vasculares y linf谩ticos podr铆a desempe帽ar un papel crucial en la propagaci贸n del gen corrector. Los cient铆ficos est谩n estudiando si estos tejidos pueden utilizarse como vectores naturales para la distribuci贸n del gen.
La identificaci贸n de nuevos circuitos de transferencia gen茅tica podr铆a revolucionar la forma de dise帽ar los tratamientos.
Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, Moster ML, Biousse V, Vignal-Clermont C, Sergott RC, Klopstock T, Sadun AA, Barboni P, DeBusk AA, Girmens JF, Rudolph G, Karanjia R, Taiel M, Blouin L, Smits G, Katz B, Sahel JA; LHON Study Group. Eficacia y seguridad de la terapia g茅nica intrav铆trea para la neuropat铆a 贸ptica hereditaria de Leber tratada en los 6 meses siguientes a la aparici贸n de la enfermedad. Ophthalmology. 2021 Mayo;128(5):649-660. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.12.012.
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