Enfermedad de Stargardt: nuevas esperanzas para los pacientes

Un fármaco, aún en fase de ensayo clínico, abre nuevas perspectivas para las personas que padecen esta maculopatía progresiva grave.

Una nueva molécula, actualmente en fase de ensayos clínicos, consigue detener la progresión de esta maculopatía hereditaria grave cuando se administra en una fase temprana de la enfermedad.

La nueva molécula es el acetato de gildeuretinol (ALK-001), una forma deuterada de vitamina A creada para reducir su dimerización sin alterar la función visual.

Ya en estudios preclínicos, el gildeuretinol redujo la dimerización de la vitamina A al nivel normal encontrado en individuos sanos y previno la degeneración de la retina y la ceguera en animales con enfermedad de Stargardt.

Gildeuretinol ha recibido la designación de medicamento huérfano y terapia innovadora para el tratamiento de la enfermedad de Stargardt por parte de la Food and Drug Administration (FDA).

TEASE-3 es el primer ensayo clínico abierto de tratamiento oral con gildeuretinol en pacientes que presentan signos iniciales de la enfermedad en las imágenes de la retina, pero aún no síntomas de pérdida de visión.

Se utilizaron la autofluorescencia de fondo y otras pruebas para verificar hasta qué punto el gildeuretinol es capaz de contrarrestar la progresión de la enfermedad.

Esto se comprobó año tras año y los datos de cada participante se compararon con los de hermanos con enfermedad de Stargardt e idénticas mutaciones genéticas. En el criterio de valoración primario de 2 años de tratamiento, los 5 primeros pacientes inscritos permanecieron asintomáticos y sin progresión de la enfermedad entre 2 y 6 años. En ausencia de tratamiento, los pacientes habrían experimentado pérdida visual en un plazo de 2 años y la enfermedad habría seguido el mismo curso observado en los hermanos mayores no tratados con gildeuretinol.

Los datos recogidos hasta ahora muestran que la terapia con gildeuretinol sólo es capaz de detener la progresión de la enfermedad de Stargardt si el tratamiento se administra en una fase temprana. Sin embargo, el objetivo primordial de preservar la función visual de los pacientes hace necesario considerar el impacto de la nueva terapia en todos los diferentes estadios de la enfermedad. Cabe señalar que los pacientes asintomáticos o paucisintomáticos han sido excluidos hasta ahora de los ensayos clínicos.

Los resultados preliminares de TEASE-3 y los resultados definitivos de TEASE-1 en formas más avanzadas de la enfermedad se presentaron en el congreso 2023 de la Academia Americana de Oftalmología (AAO).

Enfermedad de Stargardt

Se trata de una enfermedad ocular rara, caracterizada por la pérdida progresiva de la visión central asociada a manchas maculares y perimaculares irregulares de color blanco amarillento en la parte posterior del ojo, y una lesión atrófica macular central con aspecto de "bronce batido".

La enfermedad de Stargardt es la más común de las degeneraciones maculares juveniles hereditarias y su prevalencia se estima en 1 caso por cada 8.000/10.000 individuos y es similar en ambos sexos. La enfermedad comienza en las dos primeras décadas de la vida, pero los síntomas también pueden aparecer en la edad adulta, hasta la séptima década.

La progresión y la gravedad son muy variables, pero en general la enfermedad de Stargardt se caracteriza por una pérdida progresiva de la visión central, asociada a visión borrosa y, ocasionalmente, a una dificultad progresiva para adaptarse a la oscuridad. La visión periférica suele ser normal. En la mayoría de los pacientes, la visión de los colores está alterada. La enfermedad puede asociarse a fotofobia.

Etiología

La enfermedad está causada por mutaciones en el gen ABCA4, que codifica un transportador de casetes de unión a adenosín trifosfato (ATP) (ABCR) y se expresa en los conos y bastones de la retina. Los defectos en la función del ABCR provocan la acumulación de todos-tranny-retinal y sus derivados citotóxicos, en particular los pigmentos de lipofuscina (por ejemplo, diretinoide-piridinio-etanolamina) en los fotorreceptores y las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR), provocando la muerte de las células del EPR y la consiguiente pérdida de fotorreceptores.

La transmisión es autosómica recesiva o autosómica dominante, con una probabilidad de 25 o 50% de transmitir la enfermedad a la descendencia, respectivamente.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en los resultados de una serie de exámenes: evaluación de la agudeza visual, campo visual, oftalmoscopia, electrorretinograma (ERG), angiografía fluoresceínica (AF), autofluorescencia del fondo de ojo (FAF) y tomografía de coherencia óptica (OCT), que ponen de manifiesto anomalías de la mácula (atrofia progresiva, a menudo con aspecto de "bronce batido") y manchas blanco-amarillentas pisciformes que pueden localizarse sólo en la porción central de la mácula, o extenderse más allá de las arcadas vasculares. Estas manchas son hiperautofluorescentes en las imágenes obtenidas con FAF. La angiografía con fluoresceína muestra la coroides oscura característica ("silencio coroideo") en aproximadamente el 85% de los pacientes.

El diagnóstico prenatal sería técnicamente posible mediante el cribado del gen ABCA4pero no se utiliza en la práctica clínica.

Terapia

En la actualidad, la terapia se basa, ante todo, en medidas preventivas destinadas a ralentizar la progresión de la enfermedad, por ejemplo, el uso de gafas de sol para evitar una exposición excesiva a la luz, y en evitar el uso de suplementos de vitamina A. También se recomiendan revisiones oftalmológicas periódicas. Actualmente se están desarrollando varias opciones de tratamiento. En general, se trata de terapias orales destinadas a prevenir la acumulación de lipofuscina. Estos tratamientos inhiben el ciclo visual bloqueando la acción de determinadas enzimas de la retina (RPE65/RBP4/LRAT/RDH5), sustituyen la vitamina A por su forma deuterada (ALK001) o ayudan a eliminar la lipofuscina degradándola.

Pronóstico

La evolución de la enfermedad, dada la marcada variabilidad clínica, depende de una serie de parámetros, como la edad de inicio y los resultados del electrorretinograma. En algunos casos, la enfermedad de Stardgardt puede progresar rápidamente en unos pocos meses o gradualmente a lo largo de varios años, provocando una grave reducción de la agudeza visual. La visión periférica suele estar intacta, pero algunos pacientes pueden desarrollar el fenotipo cono-varilla, que se asocia a un deterioro de la función retiniana periférica.

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Kohli P, Tripathy K, Kaur K. Enfermedad de Stargardt. 2024 Jan 8. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. PMID: 36508525. Enfermedad de Stargardt - StatPearls - NCBI Bookshelf (nih.gov)