Un desequilibrio en el proteoma del cristalino podría contribuir en gran medida a la formación del cataratas. Esto es lo que se desprende de un estudio reciente, que ha demostrado que son las proteínas no mutadas del cristalino las que componen los agregados proteicos que caracterizan esta afección patológica.
Actualmente, el modelo predominante que explica la formación de cataratas sostiene que las proteínas que forman el cristalino, llamadas cristalinas, cuando se dañan crean agregados que dispersan la luz. La hipótesis es que un tipo concreto de cristalino, el α-cristalino, contrarrestan este proceso actuando como chaperonas moleculares y secuestrando las proteínas mal plegadas. En este escenario, el agotamiento de la reserva de chaperonas conduciría a la opacificación del cristalino, causando cataratas.
Patogénesis de la catarata
La catarata es la enfermedad ocular más frecuente en la población mundial. Los cambios oculares dependientes de la edad desempeñan un papel importante en su patogénesis, y los factores genéticos y ambientales pueden influir en la edad de su aparición. Por ejemplo, ciertas mutaciones mendelianas, que subyacen a las cataratas congénitas, pueden provocar una aparición precoz de esta enfermedad.
El cristalino es un tejido único en el sentido de que sus proteínas no se degradan durante la vida y se forman precozmente durante el desarrollo embrionario. Además, el contenido proteínico del cristalino de los vertebrados es excepcionalmente elevado y contiene hasta 450 miligramos de proteínas por mililitro. Aproximadamente 90% de las proteínas del cristalino pertenecen a las familias α-, β- e γ-cristalina. En la mayoría de los mamíferos, estas proteínas están codificadas por 16 genes y se han identificado numerosas mutaciones en estas isoformas que causan cataratas congénitas. Al no haber un recambio general de proteínas en el cristalino, las proteínas dañadas tienden a acumularse durante el envejecimiento. En las cataratas hereditarias, se cree que la situación se agrava por la agregación de variantes cristalinas conformacionalmente inestables, incluida la formación de estructuras de tipo amiloide, que deterioran la visión a una edad temprana.
En el modelo actual de cataractogénesis, se cree que la α-cristalino polidisperso (también denominado αL-cristalinas) actúan como chaperonas moleculares que impiden la formación de cúmulos inespecíficos uniendo y secuestrando las proteínas cristalinas no nativas en proteínas de alto peso molecular. La polidispersión de α-cristalino bloquea aún más la formación de microcristales de proteínas, garantizando así la transparencia del cristalino. Dado que la capacidad del cristalino α para unirse a las proteínas propensas a la agregación se vuelve limitada en el tiempo, la saturación de la reserva de chaperonas dará lugar a la formación de grandes agregados que dispersan la luz.
Desequilibrios proteómicos en la cataractogénesis: un nuevo modelo
Estudios recientes han demostrado que las proteínas mutadas no están presentes en el cristalino y no forman agregados. En cambio, se han observado cambios en la composición proteica y en la organización proteica de orden superior, con agregación de cristalinas no mutadas. Estos hallazgos echan por tierra los modelos existentes sobre la patogénesis de la catarata, incluido el supuesto papel del α-cristalinas como chaperonas moleculares.
Según estas observaciones, un desequilibrio en el proteoma del cristalino contribuye en gran medida a la formación de cataratas, y todas las proteínas del cristalino, incluida la α-cristalinos, serían componentes de los agregados.
En primer lugar, los datos experimentales del estudio mostraron que las cristalinas mutantes no representaban la mayor parte de la fracción de alto peso molecular o insoluble en agua presente en el cristalino de la catarata. En segundo lugar, la reserva de α-cristalinas no se agotarían como resultado de la acumulación de isoformas desestabilizadas y mutadas. En cambio, los datos sugieren un modelo en el que el equilibrio entre los distintos cristalinos es importante para mantener las propiedades ópticas del cristalino y evitar interacciones no específicas que conduzcan a la formación de cataratas. Si estas interacciones se desequilibran (por ejemplo, debido a una mutación en los cristalinos, a modificaciones postraduccionales o a la formación de proteínas truncadas durante el envejecimiento), se favorece la precipitación de los cristalinos, lo que conduce a la formación de cataratas.
El estudio concluye que la función chaperona del α-el cristalino y la estabilidad conformacional de las proteínas mutantes asociadas a las cataratas no son factores decisivos para la cataractogénesis. Más bien, la aparición de cataratas estaría vinculada a un mecanismo de desestabilización estructural y a un desequilibrio en el proteoma del cristalino. En particular, el cambio en la proporción de cristalino α:β podría impulsar la formación de agregados. Cuando la composición proteica del cristalino cambia de tal manera que se supera una relación crítica entre los principales tipos cristalinos, las interacciones desfavorables entre ellos ya no pueden compensarse, lo que provoca la precipitación de proteínas y la turbidez del cristalino.
Estas nuevas observaciones sugieren que mecanismos similares podrían ser responsables tanto de las cataratas hereditarias como de las relacionadas con la edad, en las que el delicado equilibrio de interacciones entre distintas proteínas desempeña un papel clave para mantener sano el cristalino.
Bibliografía:
Dr. Carmelo Chines
Director responsable
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