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Los conjugados anticuerpo-fármaco figuran entre los tratamientos más innovadores y prometedores en la terapia oncológica de muchos tumores. Sin embargo, estos eficaces agentes antiblásticos suelen ir acompañados de graves efectos secundarios y algunos de ellos pueden afectar al ojo. En esta revisión examinamos los efectos adversos oculares y las formas recomendadas de prevenirlos.

Anticuerpos conjugados con fármacos

Anticuerpos conjugados con fármacos (ADC: conjugados anticuerpo-fármaco) son biofármacos dirigidos que combinan, mediante un enlace molecular estable, anticuerpos monoclonales con potentes sustancias anticancerígenas, que pueden ser sustancias químicas citotóxicas, toxinas de bacterias o plantas (inmunotoxinas), radiofármacos.

Se administran mediante un mecanismo diseñado para minimizar el daño inducido por el fármaco oncológico en las células sanas, ya que el anticuerpo reconoce específicamente las células tumorales, se une a sus antígenos de superficie y libera el fármaco citotóxico directamente en las células cancerosas. Gracias a estos modos de acción, los anticuerpos conjugados con fármacos pueden ofrecer mejores resultados en el tratamiento del cáncer, asociados a una reducción de los efectos secundarios y a la posibilidad de superar la resistencia a los fármacos.

Mecanismo de acción

Fase 1: el conjugado de anticuerpos se une a la superficie de la célula cancerosa

Los ADC utilizan anticuerpos monoclonales diseñados específicamente para reconocer y unirse a antígenos individuales presentes en la superficie de las células cancerosas. Cada ADC está diseñado para coincidir con el perfil antigénico del tipo específico de cáncer que se está tratando, por ejemplo, HER2 en cáncer de mama HER2-positivo.

Fase 2: el anticuerpo conjugado se internaliza en la célula tumoral

Tras unirse a la superficie de la célula cancerosa, el ADC es internalizado por ésta mediante el proceso de endocitosis, mediada por receptores. El complejo formado por el anticuerpo y el antígeno se dirige hacia compartimentos intracelulares, como endosomas y lisosomas, preparando así el terreno para los pasos siguientes.

Fase 3: liberación del fármaco en la célula cancerosa

En estos compartimentos intracelulares, el enlace molecular, que actúa como puente entre el anticuerpo y el fármaco citotóxico, sufre una escisión enzimática o química. Esta escisión libera el fármaco citotóxico de su anticuerpo portador con una liberación controlada del fármaco dentro de la célula cancerosa, preservando el tejido sano de una exposición innecesaria.

Fase 4: El fármaco provoca la muerte de la célula cancerosa

Una vez liberado, el fármaco citotóxico entra en acción, interfiriendo en procesos celulares vitales como la replicación del ADN o el ensamblaje de los microtúbulos, impidiendo así que la célula cancerosa se divida y desarrolle. La mayoría de estos fármacos citotóxicos son eficaces incluso a bajas concentraciones, lo que permite el éxito terapéutico con menor toxicidad.

Tumores tratados con ADC

Los ADC se utilizan en el tratamiento de tumores sólidos y neoplasias sanguíneas. Actualmente se emplean en el tratamiento de linfomas, como el linfoma de células B grandes (la forma más frecuente de linfoma no Hodgkin), las recaídas o los estadios 3 o 4 del linfoma de Hodgkin. También son un recurso en el tratamiento de las leucemias, desde la leucemia linfoblástica a la leucemia mieloide en pacientes adultos y pediátricos, el mieloma múltiple refractario o en recaída y el cáncer de mama metastásico triple negativo y HER2 positivo. También se han autorizado para el tratamiento del carcinoma urotelial y el cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico.

Anticuerpos conjugados autorizados

A continuación se presentan algunos ejemplos de conjugados anticuerpo-fármaco utilizados actualmente en tratamientos contra el cáncer.

• Ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla® de Genentech/Roche) se dirige contra HER2 y ha demostrado su eficacia en el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo.
• Brentuximab vedotin (Adcetris® de Seattle Genetics/Seagen) es un ADC dirigido contra CD30 que ha demostrado eficacia en el linfoma de Hodgkin, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico y otros linfomas CD30 positivos.
• Polatuzumab vedotin (Polivy® de Genentech/Roche) está diseñado para actuar contra CD79b en el tratamiento del linfoma anaplásico difuso de células B grandes.
• Trastuzumab deruxtecan (Enhertu® de Daiichi Sankyo y AstraZeneca), fue eficaz en el cáncer de mama HER2-positivo y en el cáncer gástrico.

En la actualidad, unos 12 ADC han recibido autorización de comercialización y alrededor de 90 se encuentran en ensayos clínicos en todo el mundo.

Los puntos críticos de los CAD

Los aspectos críticos de los ADC incluyen, en primer lugar, el posible desarrollo de resistencias. De hecho, las células cancerosas pueden adquirir mecanismos para evitar o eliminar los ADC, reduciendo su eficacia con el tiempo.

Además, varias células cancerosas pueden expresar niveles variables de los antígenoslo que puede limitar la eficacia de las ADC dirigidas a antígenos específicos del tipo de tumor.

Dada la naturaleza citotóxica del componente farmacológico, si se produjera una selectividad imperfecta, se producirían efectos fuera del objetivo, con daños a las células sanas y las consiguientes reacciones adversas.

La toxicidad del fármaco puede imponer límites a la dosis máxima que puede administrarse, lo que puede repercutir en la eficacia del tratamiento a nivel local.

Se han notificado efectos adversos sistémicos:

Formas de toxicidad sistémica incluyendo reacciones en el lugar de infusión, "fatiga" (sensación de astenia y agotamiento) y síntomas gastrointestinales (náuseas), efectos secundarios hematológicos como neuropatía, trombocitopenia, neutropenia febril, linfopenia y anemia.

En este contexto, los efectos tóxicos oculares merecen una atención específica.

ADC y toxicidad ocular

La toxicidad ocular es un problema frecuente en los tratamientos con ADC, especialmente los utilizados contra tumores sólidos. Los efectos tóxicos pueden ir desde una irritación leve hasta graves problemas visuales. Entre los efectos secundarios más frecuentes se encuentran el ojo seco, la visión borrosa, la queratitis, la conjuntivitis y los microquistes corneales. La visión borrosa es, con mucho, el síntoma más frecuente, pero algunos pacientes también pueden experimentar una reducción de la agudeza visual o visión doble. Se han notificado casos raros de problemas oculares graves, como neuropatía óptica o ceguera cortical.

La gravedad de los efectos adversos oculares puede hacer necesario modificar el protocolo de tratamiento o interrumpirlo por completo. En general, los ADC dirigidos a tumores sólidos se asocian con mayor frecuencia a efectos tóxicos oculares que los utilizados para cánceres hematológicos.

Los ADC con mayor toxicidad ocular notificada fueron enfortumab vedotin, tisotumab vedotin, trastuzumab emtansina y belantamab mafodotin. Tisotumab vedotin demostró con mucho la toxicidad ocular más elevada, con 36% de pacientes que sufrieron sequedad ocular grave.

El tiempo medio de aparición de los efectos adversos oculares varía en función del fármaco específico, siendo enfortumab vedotin el que presenta el tiempo de aparición más corto, de unos 12,5 días.

La prevalencia de efectos adversos oculares varía de 20 a 90%, dependiendo del agente quimioterapéutico específico administrado y del estado individual del paciente.

El mecanismo por el que se determina la toxicidad ocular incluye la inestabilidad de la molécula de unión que puede conducir a la liberación prematura del agente tóxico, un efecto secundario que implica a las células diana antígeno-negativas y la captación inespecífica de los componentes de la ADC por las células epiteliales de la córnea.

Los efectos tóxicos de los ADC también pueden incluir un agravamiento de errores refractivos como la miopía, la hipermetropía, el astigmatismo y la presbicia, e incluso favorecer la formación de cataratas.

Estrategias para prevenir la toxicidad relacionada con la ADC

Optimizar el protocolo de administración de la terapia ADC es esencial para equilibrar la eficacia y la seguridad. La selección cuidadosa de la diana, el anticuerpo, la carga citotóxica y la molécula de unión desempeñan un papel fundamental en la determinación del potencial terapéutico, y su modulación puede mejorar la tolerabilidad del tratamiento.

La molécula de unión debe ser lo suficientemente estable como para evitar la liberación prematura del fármaco citotóxico en la circulación y, en su lugar, garantizar una carga eficaz durante la internalización en la célula diana.

En los ensayos clínicos, la optimización de la dosis y la programación del tratamiento pueden mejorar la seguridad de las ADC. La limitación de la dosis, la administración fraccionada y la limitación de la duración del tratamiento ayudan a reducir la toxicidad.

Planteamientos innovadores como la estrategia INTACT (Indirect Active Targeting), tienen por objeto excluir las interacciones con sitios no diana y garantizar la liberación a demanda en los sitios diana para una unión competitiva.

Por último, la identificación de biomarcadores predictivos de la toxicidad relacionada con el DCA puede permitir una mejor selección de pacientes y estratificación del riesgo.

Combinando todas estas medidas, será posible mejorar la seguridad y hacer de las ADC una trtación más eficaz y tolerable.

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