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Analisi proteomica delle fasi precoci della retinopatia diabetica

Scoperti pathway correlati alle malattie neurodegenerative

La retinopatia diabetica (RD) è, nei Paesi sviluppati, tra le principali cause di cecità prevenibile. Gli attuali trattamenti mirano alle fasi tardive della RD, quando l’acuità visiva però è già stata significativamente compromessa.

La RD è stata considerata per lungo tempo una patologia della retina esclusivamente microcircolatoria; tuttavia, le ricerche attuali suggeriscono che la neurodegenerazione retinica, che porta ad un significativo assottigliamento dello strato delle cellule nervose della retina, possa essere un evento precoce nella patogenesi della RD ed influenzare lo sviluppo di anomalie microvascolari.

L’apoptosi neuronale e l’attivazione della glia (GA, glial activation) sono le più importanti caratteristiche istologiche della neurodegenerazione retinica. La GA è la risposta generale alla lesione delle cellule gliali ed è caratterizzata da un’espressione anomala della proteina fibrillare acida della glia (GFAP). Questa proteina è espressa, nella retina normale, principalmente da astrociti e in minima parte dalle cellule di Müller. Nella condizione diabetica, si verifica la situazione inversa, le cellule di Müller acquisiscono un’importante immunoreattività alla GFAP, mentre gli astrociti perdono progressivamente l’espressione della GFAP. Va sottolineato che le cellule di Müller, le principali cellule gliali della retina, producono fattori capaci di modulare il flusso sanguigno, la permeabilità vascolare e la sopravvivenza cellulare. Questi processi si verificano in prossimità dei vasi sanguigni della retina, per cui, una lesione in queste cellule assume un ruolo essenziale nella patogenesi delle anomalie precoci del microcircolo e nella compromissione neurovascolare della retina. La GA, inoltre, può indurre la morte delle cellule neurali.

La maggior parte delle conoscenze cellulari e molecolari dei meccanismi coinvolti nelle prime fasi della RD arrivano da modelli sperimentali che però danno poche indicazioni sui cambiamenti biochimici che si verificano nella retina del paziente diabetico prima dell’insorgenza delle anomalie clinicamente osservabili.

Lo studio di Sundstrom e colleghi, ha identificato, mediante un approccio proteomico, le principali proteine e vie metaboliche coinvolte nelle prime fasi della RD. Lo studio è stato condotto confrontando retine di controllo di donatori non diabetici (C) con retine diabetiche di pazienti privi di lesioni vascolari classiche che definiscono clinicamente la RD.

Lo studio si è focalizzato sull’analisi delle proteine più rilevanti legate a pathways neuroregolatori e neurodegenerativi unici per ciascuno dei tre gruppi (retine di controllo e retine diabetiche con e senza GA), con particolare attenzione alle proteine e ai percorsi condivisi con le malattie neurodegenerative del sistema nervoso centrale.

Sono state identificate 2190 proteine in totale, in tutti i gruppi. Per valutare l’associazione delle proteine identificate con i pathways di segnalazione neurologica, i ricercatori hanno selezionato le vie più significative appartenenti alla categoria definita “Neurotrasmettitori ed altri segnali del sistema nervoso“. Con questo approccio è stata identificata, in ciascun gruppo, la presenza o l’assenza di vie coinvolte nelle funzioni cellulari neuroregolatorie. In generale, è stata osservata un’omologia significativa tra tutti e tre i gruppi con un totale di 73 pathways condivisi (il 58% del totale). Tuttavia, per ogni gruppo, sono stati identificati un numero considerevole di pathways neurologici unici.

Nel gruppo di controllo non diabetico (C), i pathways definiti “Ruolo Neuroprotettivo del THOP1 nelle malattie di Alzheimer” e “Risposta delle proteine non ripiegate” erano presenti in modo univoco. Nel gruppo retine diabetiche con GA (D) erano più presenti i pathways “Degradazione della dopamina” e “Segnalazione di Parkinson”; mentre, nel gruppo retine diabetiche senza GA (DþGFAP) i pathway più presenti erano “Segnale della neuregulina”, ” Potenziamento sinaptico a lungo termine ” e “Processamento amieloide”.

Lo studio ha identificato un totale di 35 percorsi correlati alla neurodegenerazione o alla neuroregolazione specificamente rappresentati in un singolo gruppo (C, D e DþGFAP). Alcuni di questi, inoltre, sono pathways condivisi con altri disturbi neurodegenerativi, come il morbo di Alzheimer e di Parkinson, sostenendo con questo l’esistenza di un terreno comune tra i processi neurodegenerativi che si verificano nella retina e nel cervello.

Il lavoro ha evidenziato non solo cambiamenti del proteoma che si verificano nelle prime fasi della RD, ma anche, in base al grado di immunoreattività della GFAP in ogni gruppo, in che modo questi processi variano con la gravità della malattia. L’up regolazione della GFAP, per esempio, corrisponde ad un’attivazione gliale (GA), un cambiamento patologico associato alla neurodegenerazione e che precede le anomalie microvascolari evidenti nella RD.

Dunque, una migliore comprensione della patogenesi della RD consentirebbe lo sviluppo di strategie preventive e interventistiche più efficaci contro gli stadi iniziali della malattia, prima che i danni microvascolari e la compromissione visiva si realizzino. Gli studi sulla neurodegenerazione della retina diabetica potrebbero, inoltre, aprire le strade per la comprensione dei processi neurodegenerativi che si verificano nel sistema nervoso centrale dei pazienti diabetici.

Fonte

Proteomic Analysis of Early Diabetic Retinopathy Reveals Mediators of Neurodegenerative Brain Diseases. JM Sundstrom et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018, May; 59(6): 2264–2274.

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Pubblicato il
domenica, 1 luglio 2018
Argomento
Retina